Signes et symptômes des leucodystrophies
Les symptômes de certains types de leucodystrophie commencent peu de temps après la naissance, mais d'autres se développent plus tard dans l'enfance ou même à l'âge adulte. Chaque type de leucodystrophie affecte une partie différente de la gaine de myéline, entraînant divers problèmes neurologiques. La leucodystrophie peut entraîner des problèmes de mouvement, de vision, d'audition, d'équilibre, d'aptitude à manger, de mémoire, de comportement et de pensée. Les leucodystrophies sont des maladies évolutives, ce qui signifie que les symptômes de la maladie ont tendance à s'aggraver avec le temps. Certaines leucoencéphalopathies héréditaires présentent des anomalies stables de la substance blanche.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a nettement accru la sensibilisation aux maladies héréditaires de la substance blanche associées à la formation de myéline et à l’hypomyélinisation, en plus des leucodystrophies classiques décrites précédemment. De nouvelles entités de maladie basées sur l'IRM et les modèles cliniques ont été définies grâce à la collaboration engagée de neurologues dans des centres médicaux du monde entier. Bien que la liste suivante comprenne de nombreux troubles récemment décrits, elle n’est pas complète car de nouvelles leucodystrophies sont identifiées chaque année. Avec les avancées dans le séquençage du génome entier, beaucoup de nouveaux troubles génétiques seront découverts, y compris ceux qui affectent la substance blanche du cerveau.
Pour plus d'informations sur les troubles suivants, consultez la base de données sur les maladies rares.
Leucodystrophie autosomique dominante (ADLD) chez l'adulte
La leucodystrophie autosomique dominante de l'adulte résulte de la duplication en tandem du gène LMNB1, qui code pour la protéine lamina nucléaire B1. Les symptômes commencent entre la quatrième et la cinquième décennie avec un dysfonctionnement autonome, notamment un dysfonctionnement des intestins et de la vessie et une hypotension orthostatique avec étourdissements. Viennent ensuite des difficultés de moteur et d’équilibre progressives et lentes. L'IRM du cerveau montre une implication importante de la substance blanche avec une épargne relative de la substance blanche périventriculaire. La moelle épinière développe une atrophie qui peut précéder les difficultés motrices.
Syndrome d'Aicardi-Goutieres
Le syndrome d'Aicardi-Goutieres est une affection autosomique récessive caractérisée par une encéphalopathie précoce suivie d'une stabilisation des symptômes neurologiques. Au moins six gènes différents ont été décrits. La neuroimagerie révèle une leucoencéphalopathie avec calcifications et atrophie cérébrale. L'analyse du liquide céphalorachidien révèle une lymphocytose chronique (nombre élevé de globules blancs), une augmentation de INF-a et de la néoptérine.
Maladie d'Alexandre
La maladie d'Alexander est une leucodystrophie progressive rare qui se manifeste habituellement pendant l'enfance ou la petite enfance, mais des formes apparaissant juvéniles et adultes ont également été rapportées. La maladie d'Alexander est caractérisée par des modifications dégénératives de la substance blanche du cerveau provoquées par un manque de quantités normales de myéline. Le trouble est également associé à la formation de dépôts fibreux anormaux appelés «fibres de Rosenthal» dans les processus astrocytaires autour des petits vaisseaux sanguins et des corps cellulaires astrocytaires dans certaines régions du cerveau et de la moelle épinière. La maladie est causée par un gain dominant de mutation fonctionnelle dans la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) (chromosome 17q21). Le traitement de la maladie d’Alexander est actuellement symptomatique et comprend des anticonvulsivants pour les convulsions, un traitement orthopédique et pharmacologique de la spasticité et un soutien nutritionnel. Les stratégies pour le traitement futur incluent la diminution de l'expression de GFAP.
CADASIL
CADASIL est une maladie génétique rare caractérisée par une hérédité dominante causée par une mutation du gène du récepteur NOTCH3. Cette maladie se manifeste par des migraines et de multiples AVC chez les adultes, même les jeunes adultes, souvent sans facteur de risque cardiovasculaire. CADASIL évolue souvent vers des troubles cognitifs et la démence. Les symptômes de CADASIL résultent de lésions de divers petits vaisseaux sanguins, en particulier ceux du cerveau. L'âge d'apparition, la gravité, les symptômes spécifiques et l'évolution de la maladie varient considérablement d'une personne à l'autre, même parmi les membres de la même famille. CADASIL est un acronyme qui signifie:
(C) erebral - relatif au cerveau
(A) utosomal (D) ominant - une forme de transmission dans laquelle une copie d'un gène anormal est nécessaire au développement d'un trouble
(A) artériopathie - maladie des petites artères (vaisseaux sanguins qui transportent le sang du cœur)
(S) ubcortical - relatif à une zone spécifique du cerveau profond impliquée dans le fonctionnement supérieur (par exemple, mouvements volontaires, raisonnement, mémoire)
(I) nfarcts - perte de tissu cérébral causée par un manque d'oxygène au cerveau, qui se produit lorsque le flux sanguin dans les petites artères est bloqué ou anormal
(L) eukoencéphalopathie - destruction de la myéline, qui recouvre et protège les fibres nerveuses du système nerveux central
Maladie de Canavan
La maladie de Canavan est un trouble neurologique héréditaire rare caractérisé par une dégénérescence spongieuse du cerveau et de la moelle épinière (système nerveux central). Les symptômes physiques apparaissant dans la petite enfance peuvent inclure un déclin mental progressif accompagné d'une perte de tonus musculaire, d'un contrôle de la tête médiocre, d'une tête anormalement grosse (macrocéphalie) et / ou d'une irritabilité. Les symptômes physiques apparaissent dans la petite enfance et progressent généralement rapidement. La maladie de Canavan est causée par une anomalie du gène ASPA (chromosome 17p13-ter0) qui entraîne un déficit en enzyme aspartoacylase. La maladie de Canavan est héritée comme une maladie génétique autosomique récessive. Il existe deux mutations communes chez les juifs ashkénazes qui représentent plus de 97% des allèles chez les patients juifs atteints de la maladie de Canavan.
CARASIL
CARASIL est un trouble rare autosomique récessif causé par des mutations de la protéine de la maladie des petits vaisseaux cérébraux HTRA1, qui contrôle la quantité de TGF-B1 via le clivage du proTGF-B1b. Les personnes atteintes de CARASIL courent le risque de subir plusieurs AVC, même si elles ne présentent pas de facteurs de risque cardiovasculaires. Les symptômes de CARASIL résultent de lésions de divers petits vaisseaux sanguins, en particulier ceux du cerveau. Les personnes atteintes de CARASIL peuvent développer divers symptômes liés à l’atteinte de la substance blanche ou à la leucoaraïose (modifications de la substance blanche profonde dans le cerveau, observées à l’IRM). Ces symptômes comprennent une augmentation du tonus musculaire (spasticité), des signes pyramidaux et une paralysie pseudo-bulbaire débutant entre 20 et 30 ans. La paralysie pseudo-bulbaire est un groupe de symptômes neurologiques comprenant des difficultés de mastication, de déglutition et d'élocution. Il peut en résulter des troubles cognitifs et de la démence. Environ la moitié des cas ont un épisode ressemblant à un AVC. L'âge d'apparition est de 20 à 50 ans. CARASIL est un acronyme qui signifie:
(C) erebral - concerne le cerveau ou le cervelet, qui est la partie du cerveau qui contrôle l'équilibre et la coordination musculaire
(A) utosomal (R) ecessive - forme de transmission dans laquelle deux copies (un de chaque parent) d'un gène anormal sont nécessaires au développement d'un trouble.
(A) artériopathie - maladie des petites artères (vaisseaux sanguins qui transportent le sang du cœur)
(S) ubcortical - relatif à une zone spécifique du cerveau profond impliquée dans le fonctionnement supérieur (par exemple, mouvements volontaires, raisonnement, mémoire)
(I) nfarcts - perte de tissu dans le cervelet causé par un manque d'oxygène au cerveau, qui survient lorsque le flux sanguin dans les petites artères est bloqué ou anormal
(L) eukoencéphalopathie - destruction de la myéline, une substance huileuse qui recouvre et protège les fibres nerveuses du système nerveux central
Xanthomatose cérébrotendineuse
La xanthomatose cérébrotendineuse (CTX) est une maladie génétique autosomique récessive due à des mutations du gène de la 27-hydroxylase de stérol (CYP27A1), entraînant une déficience de l'enzyme mitochondriale, le stérol 27-hydroxylase. L'absence de cette enzyme empêche le cholestérol d'être converti en un acide biliaire appelé acide chénodexoycholique. Les dépôts riches en lipides contenant du cholestanol et du cholestérol s'accumulent dans les cellules nerveuses et les membranes et causent des lésions au cerveau, à la moelle épinière, aux tendons, au cristallin et aux artères. Les personnes touchées présentent des cataractes pendant l'enfance et des tumeurs bénignes et grasses (xanthomes) des tendons pendant l'adolescence. Le trouble entraîne des problèmes neurologiques progressifs à l'âge adulte tels que la paralysie, l'ataxie et la démence. La maladie coronarienne est fréquente. Plus de 300 patients atteints de CTX ont été rapportés à ce jour dans le monde et environ 50 mutations différentes ont été identifiées dans le gène CYP27A1. Presque toutes les mutations conduisent à la forme absente ou inactive de la stérol 27-hydroxylase. Une thérapie alimentaire à base d'acide biliaire, l'acide chénodésoxycholique, corrige de nombreux symptômes du CTX; Cependant, le diagnostic précoce du trouble avec un traitement précoce conduit à un meilleur résultat clinique. L'activité du cholestérol 7 alpha-hydroxylase, l'enzyme limitant la vitesse dans la synthèse des acides biliaires, est normalisée par ce régime alimentaire et entraîne une réduction du développement des xanthomes.
Ataxie infantile avec hypomyélinisation cérébrale
L’ataxie infantile avec hypomyélinisation cérébrale (CACH), également connue sous le nom de maladie de la substance blanche en voie de disparition (VWMD), est une leucodystrophie autosomique récessive caractérisée par une détérioration progressive de la motricité et de la parole au cours des cinq premières années de la vie. Les symptômes cliniques commencent généralement au cours des premières années de la vie, après un développement précoce normal à légèrement retardé. Les symptômes habituels de présentation comprennent l'ataxie et les convulsions. Le cours est chronique et progressif avec un déclin épisodique après une fièvre, un traumatisme à la tête ou des périodes de peur. Les patients ne survivent généralement que quelques années après l'apparition clinique, bien que leur évolution varie même chez les patients présentant des mutations dans la même sous-unité eIF2B. Dans les rares cas rapportés de VWMD chez l'adulte, la présentation typique consiste en une détérioration cognitive, une paralysie pseudo-bulbaire et une paraparésie progressive spasmodique. Une association importante entre VWMD et insuffisance ovarienne a été décrite, appelée "ovarioleukodystrophy". Le VWMD peut être l'une des leucoencéphalopathies héréditaires les plus courantes, bien que son incidence exacte ne soit pas encore connue.
La VWMD est causée par des mutations dans l'une des 5 sous-unités du facteur d'initiation eucaryote 2B (eIF2B). eIF2B est une protéine hautement conservée et exprimée de manière omniprésente qui joue un rôle essentiel dans l'initiation de la synthèse protéique en catalysant l'échange GDP-GTP sur eIF2 pour permettre la liaison de l'ARN de transfert de méthionyle au ribosome. Malgré le rôle essentiel de eIF2B dans toutes les cellules, son défaut provoque curieusement des lésions sélectives de la substance blanche et, dans certains cas, des lésions des seuls ovaires. La capacité de la glie à réguler l'activité eIF2 peut représenter un mécanisme de protection essentiel en réponse à des conditions de stress.
Maladie de Fabry
La maladie de Fabry est une affection lysosomale progressive liée à l'X, due à une déficience de l'enzyme alpha-galactosidase A, entraînant une accumulation de glycosphingolipides, principalement du globotriaosylcéramide GL-3 dans les lysosomes. Cette accumulation déclenche une ischémie et une fibrose tissulaires. La forme classique de la maladie chez les hommes sans activité enzymatique détectable est caractérisée par un angiokératome, une acroparesthésie, une hyperhidrose, une opacité cornéenne chez l’enfant ou l’adolescence et une maladie vasculaire progressive du cœur, des reins et du système nerveux central. Les résultats de l'IRM incluent des anomalies de la substance blanche et un AVC vertébrobasilaire. En revanche, les patients présentant des formes bénignes de la maladie de Fabry (porteurs féminins et hommes ayant une activité alpha-galactosidase résiduelle) peuvent rester asymptomatiques jusqu'à la fin de l'âge adulte. L'incidence de la maladie de Fabry est estimée à 1/100 000; Cependant, avec l'avènement du dépistage néonatal, l'incidence réelle sera déterminée. Un traitement enzymatique substitutif et un traitement pharmacologique chaperon ont récemment été introduits pour réduire l'accumulation de GL-3 dans le lysosome.
La fucosidose
La fucosidose est un trouble rare autosomique récessif caractérisé par une déficience de l'enzyme lysosomale alpha-L-fucosidase, qui est nécessaire pour décomposer (métaboliser) certains composés complexes (par exemple, les glycolipides contenant du fucose ou les glycoprotéines contenant du fucose). Le fucose est un type de sucre requis par le corps pour remplir certaines fonctions (sucre essentiel). L'incapacité à décomposer les composés contenant du fucose entraîne leur accumulation dans divers tissus de l'organisme. La fucosidose entraîne une détérioration neurologique progressive, des anomalies cutanées, un retard de croissance, une maladie du squelette et un grossissement des traits du visage. Les symptômes et la gravité de la fucosidose sont très variables et ce trouble représente un spectre de maladies dans lequel on sait que les personnes atteintes de cas bénins vivent dans la troisième ou la quatrième décennie. Les personnes atteintes de fucosidose grave peuvent développer des complications potentiellement mortelles au début de leur enfance. L'hypomyélinisation est présente sur les examens IRM.
Le trouble appartient à un groupe de maladies appelées troubles de stockage lysosomal. Les lysosomes sont des particules liées dans des membranes au sein de cellules qui fonctionnent comme unités digestives primaires dans les cellules. Les enzymes contenues dans les lysosomes décomposent ou digèrent des nutriments particuliers, tels que certaines graisses et certains glucides. Les faibles niveaux ou inactivité de l'enzyme alpha-L-fucosidase entraînent une accumulation anormale de composés contenant du fucose dans les tissus d'individus atteints de fucosidose.
Gangliosidose GM1
La gangliosidose GM1 est une maladie autosomique récessive due à un déficit en enzyme lysosomale ß-galactosidase associée à des mutations du gène GLB1. Plus de 100 mutations ont été décrites. La ß-galactosidase hydrolyse le résidu ß-galactosyle du ganglioside GM1, des glycoprotéines et des glycosaminoglycanes. Une carence en ß-galactosidase entraîne un stockage lysosomal de ces substances, en particulier dans le système nerveux central (SNC). Trois types de gangliosidose GM1 ont été décrits. La gangliosidose de type 1 ou GM1 infantile débute avant l'âge de 6 mois avec une hypotonie rapidement évolutive (diminution du tonus corporel) et une détérioration du système nerveux central entraînant le décès de 1 à 2 ans. La gangliosidose GM1 de type II ou juvénile tardif / juvénile présente un retard du développement cognitif et moteur entre 7 mois et 3 ans et une progression lente. La gangliosidose à GM1 apparaissant à l'âge adulte se situe entre 3 et 30 ans et présente un trouble extrapyramidal progressif. Les résultats de l'IRM incluent une myélinisation retardée, des anomalies diffuses de la substance blanche et un signal anormal dans les noyaux gris centraux.
Acidurie L-2-hydroxyglutarique
L’acidurie L-2-hydroxyglutarique est un trouble rare autosomique récessif. Des mutations dans les deux copies du gène L2HDGH entraînent un déficit d'activité de la L-2-hydroxyglutarate déshydrogénase. La L-2 hydroxyglutarate déshydrogénase est une enzyme mitochondriale liée au FAD qui convertit le L-2 hydroxyglutarate en un cétoglutarate. Biochimiquement, l’acidurie L-2-hydroxyglutarique présente des taux significativement élevés d’acide L-2-hydroxyglutarique dans les urines et le LCR. Les acides aminés plasmatiques révèlent une lysine élevée. Cliniquement, l’acidurie L-2 hydroxyglutarique se caractérise par des retards psychomoteurs et d’élocution variables, suivis d’un trouble neurodégénératif lentement évolutif accompagné d’un déclin cognitif. L'IRM met en évidence un schéma complexe mais caractéristique d'intensité de signal anormal dans la substance blanche sous-corticale bilatérale, avec prédominance frontale et implication du globus pallidus, du caudé et du putamen bilatéralement, ainsi que du noyau denté. Un risque accru de tumeurs cérébrales a été décrit.
Maladie de Krabbe
La maladie de Krabbe, également appelée leucodystrophie à cellules globoïdes, est un trouble de stockage lipidique autosomique récessif causé par un déficit en enzyme lysosomale galactocérébrosidase (GALC), nécessaire à la dégradation (métabolisme) des sphingolipides galactosylméramide et psychosine (galactosyl-sphingosine). Le fait de ne pas décomposer ces sphingolipides entraîne une dégénérescence de la gaine de myéline entourant les nerfs du cerveau (démyélinisation). Les cellules globoïdes caractéristiques apparaissent dans les zones du cerveau touchées. Ce trouble métabolique se caractérise par un dysfonctionnement neurologique progressif avec irritabilité, régression du développement, tonus corporel anormal, convulsions et neuropathie périphérique. L'IRM peut sembler normale au début de l'évolution de la maladie, mais révèle éventuellement des anomalies diffuses de la substance blanche. Plus de 75 mutations ont été décrites dans le gène GALC. Il existe une corrélation limitée entre génotype et phénotype, à l'exception de l'homozygotie pour la délétion commune de 30 kb qui est prédictive de la maladie de Krabbe précoce de l'enfant et dont au moins un allèle G809A est compatible avec l'apparition de juvénile ou d'adulte. Sinon, la corrélation génotype – phénotype est faible, ce qui rend difficile la prédiction du phénotype infantile précoce à la naissance. L'incidence de la maladie de Krabbe a été estimée à 1 sur 100 000, 85 à 90% des patients présentant une forme infantile précoce, bien que les résultats de dépistage néonatal récents suggèrent qu'une proportion plus élevée de patients pourrait avoir des formes plus tardives. La greffe précoce de cellules souches hématopoïétiques atténue l'évolution clinique de la maladie de Krabbe infantile et prolonge la survie, mais n'est pas curative.
Leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux
La leucoencéphalopathie mégalencéphalique avec kystes sous-corticaux (MLC) est une affection autosomique récessive qui se manifeste initialement par une macrocéphalie (taille de la tête élargie). Un léger retard moteur est suivi d'une détérioration progressive du moteur avec ataxie et spasticité. Les capacités cognitives sont relativement épargnées mais des crises peuvent survenir sous cette forme classique. Des mutations récessives de MLC1 sont observées chez 80% des patients atteints de MLC. D'autres patients présentant le phénotype classique en détérioration présentent deux mutations dans le gène HEPACAM. Un phénotype d'amélioration a été décrit chez les patients présentant une seule mutation de HEPACAM. La plupart des parents porteurs d'une seule mutation avaient une macrocéphalie, signe d'un héritage dominant. Dans certaines familles avec des mutations HEPACAM dominantes, le tableau clinique et l'imagerie par résonance magnétique se normalisaient, indiquant que les mutations HEPACAM pouvaient provoquer une macrocéphalie familiale bénigne. Dans d'autres familles avec des mutations dominantes HEPACAM, les patients avaient une macrocéphalie et une déficience intellectuelle avec ou sans autisme. Les anomalies diffuses de la substance blanche en IRM sont accompagnées de kystes temporaux antérieurs.
Leucodystrophie métachromatique
La leucodystrophie métachromatique est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive causée par un déficit en arylsulfhatase A (ASA). Cela conduit à l’accumulation d’une substance grasse appelée sulfatide, sphingolipide, dans le cerveau et dans d’autres régions du corps (c’est-à-dire le foie, la vésicule biliaire, les reins et / ou la rate). La myéline est perdue dans les zones du système nerveux central et des nerfs périphériques en raison de l'accumulation de sulfatide. Les symptômes de la leucodystrophie métachromatique peuvent inclure des convulsions, des changements de personnalité, de la spasticité, une démence progressive, des paresthésies douloureuses, des troubles moteurs menant à une paralysie et / ou une déficience visuelle conduisant à la cécité. Les formes précoces de leucodystrophie métachromatique apparues chez l'adulte, le juvénile et l'adulte ont été distinguées. Il existe des preuves de corrélation génotype-phénotype. Les patients avec 2 mutations qui ne permettent pas l'expression de l'enzyme ASA souffrent de la forme infantile tardive alors que les patients juvéniles ont une activité enzymatique résiduelle plus importante. Des souris déficientes en AAS ont été produites, ce qui a permis de mieux comprendre le processus pathologique et de mener divers essais thérapeutiques impliquant un traitement enzymatique substitutif,
Déficit multiple en sulfatase
Le déficit en sulfatase multiple (MSD) est une leucodystrophie très rare dans laquelle toutes les enzymes sulfatases connues (au nombre de sept) sont déficientes ou inopérantes en raison de mutations du gène SUMF1. Les principaux symptômes comprennent des traits du visage légèrement grossi, une surdité et une hypertrophie du foie et de la rate (hépatosplénomégalie). Des anomalies du squelette peuvent survenir, telles que la courbure de la colonne vertébrale (cyphose lombaire) et du sternum. La peau est généralement sèche et squameuse (ichtyose). Avant que les symptômes ne se manifestent, les enfants atteints de ce trouble se développent généralement plus lentement que la normale. Ils peuvent ne pas apprendre à marcher ou à parler aussi vite que les autres enfants.
Semblables à la leucodystrophie métachromatique, de multiples patients présentant un déficit en sulfatase présentent une maladie neurodégénérative dans la petite enfance due au système nerveux central (SNC) et à une démyélinisation périphérique avec perte des fonctions sensorielles et motrices. Ils développent également une déficience intellectuelle, une hépatosplénomégalie, un faciès grossier et un trouble de la cornée, comme chez les patients atteints de mucopolysaccharidoses. L'ichtyose et les modifications du squelette reflètent les déficiences enzymatiques en stéroïde sulfatase (ichtyose liée à l'X) et en arylsulfatase E (chondrodysplasie ponctuée), respectivement. La combinaison unique de neurodégénérescence, de traits faciaux grossiers, d'hépatosplénomégalie et d'ichtyose n'est pas observée dans d'autres troubles neuro-ichtyotiques. Cependant, l’apparition séquentielle de ces signes cliniques retarde souvent le diagnostic de TMS.
Maladie de Pelizaeus-Merzbacher
La maladie de Pelizaeus-Merzbacher, également appelée paraplégie spastique liée à l'X, est une maladie héréditaire rare qui affecte le système nerveux central et qui est associée à un manque de gaine de myéline. De nombreuses zones du système nerveux central peuvent être touchées, y compris les parties profondes du cerveau (sous-cortical), du cervelet et / ou du tronc cérébral. Les symptômes peuvent inclure une altération de la capacité de coordination des mouvements (ataxie), des spasmes musculaires involontaires (spasticité) entraînant des mouvements lents et raides des jambes, des retards dans l’atteinte des jalons développementaux, une perte des capacités motrices et une détérioration progressive de la fonction intellectuelle. Les symptômes de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) progressent généralement lentement. Plusieurs formes du trouble ont été identifiées, notamment la PMD classique liée à l'X; PMD infantile (ou connatale) aiguë; et PMD à l'âge adulte (ou tardif). Différents types de mutations du gène de la protéine protéolipide 1 liée à l'X (PLP1) comprenant des modifications du nombre de copies, des mutations ponctuelles ainsi que des insertions ou des délétions de quelques bases conduisent à un spectre clinique allant de la PMD connatale la plus grave à la spastique la moins sévère paraplégie 2 (SPG2). La forme la plus courante de PMD est causée par une duplication du gène PLP1 et affecte les hommes. Les signes de PMD incluent nystagmus, hypotonie, tremblements, titubation, ataxie, spasticité, mouvements athétotiques et troubles cognitifs; Les principales conclusions de SPG2 sont la faiblesse des jambes et la spasticité. La thérapie de soutien pour les patients atteints de PMD / SPG2 comprend des médicaments contre les convulsions et la spasticité; thérapie physique, exercice et orthèses pour la gestion de la spasticité; chirurgie pour contractures et scoliose; gastrostomie pour dysphagie grave; des fauteuils, une thérapie physique et des orthèses appropriés pour prévenir ou atténuer les effets de la scoliose; éducation spéciale; et dispositifs de communication d'assistance.
Une maladie autosomique récessive ressemblant cliniquement à une PMD classique, une maladie semblable à la PMD, a été décrite en raison de mutations de la protéine jonction gap (GJA12). Cette condition affecte les hommes et les femmes.
Leucodystrophies apparentées à Pol III
Les leucodystrophies liées à Pol III comprennent un groupe de 5 leucodystrophies hypomyélinisantes cliniquement définies chevauchantes, notamment: hypomyélinisation, hypodontie, hypogonadisme hypogonadotrope (syndrome 4H); Ataxie, retard de la dentition et hypomyélinisation (ADDH); Tremblement-ataxie avec hypomyélinisation centrale (TACH); leucodystrophie avec oligodontie (LO); et hypomyélinisation avec atrophie cérébelleuse et hypoplasie du corps calleux (HCAHC). Ces conditions présentent diverses combinaisons de dysfonctionnement moteur, de dents anormales et d'hypogonadisme hypogonadotrope. L’IRM cérébrale montre une hypomyélinisation. La maladie est associée à des mutations autosomiques récessives de POLR3A ou POLR3B.
Maladie de Refsum
La maladie de Refsum, également appelée neuropathie motrice sensorielle héréditaire de type IV, est une leucodystrophie autosomique récessive dans laquelle la gaine de myéline ne se développe pas. La maladie est causée par l'accumulation d'un acide gras à chaîne ramifiée méthyle (acide phytanique) dans le plasma sanguin et les tissus en raison de mutations du gène PHYH qui code l'enzyme peroxisomale phytanoyl-CoA hydroxylase, responsable de l'a-oxydation de l'acide phytanique. . 90% des patients atteints de la maladie Refsum ont une mutation du gène PHYH; alors que les 10% restants ont une mutation dans le gène peroxysomal, Pex7, qui est nécessaire pour l'importation de phytanoyl-CoA hydroxylase dans des peroxysomes. La maladie de Refsum se caractérise par une perte progressive de la vue (rétinite pigmentaire); maladie nerveuse dégénérative (neuropathie périphérique); défaillance de la coordination musculaire (ataxie); et peau sèche, rugueuse et squameuse (ichtyose). Un traitement avec un régime pauvre en acide phytanique et l’évitement d’aliments tels que le poisson d’eau froide, les produits laitiers et les viandes de ruminants contenant de l’acide phytanique peuvent être bénéfiques. La plasmaphérèse et l'inhibiteur de lipase intestinale, Orlistat, ont montré une efficacité certaine dans la réduction des niveaux d'acide phytanique. Cependant, ces traitements, bien que réussissant à réduire les symptômes neurologiques, n'empêchent pas la lente progression de la rétinite pigmentaire.
Maladie de Salla
La maladie de Salla est une maladie rare autosomique récessive due à une déficience du transporteur d'acide sialique, SLC17A5. L'acide sialique libre (acide N-acétylneuraminique) s'accumule dans les lysosomes de divers tissus. La forme grave, trouble de stockage infantile d'acide sialique libre, entraîne une mort précoce. La maladie de Salla, plus fréquente chez les patients d’origine finlandaise, présente une grande variabilité clinique. La plupart des enfants présentent, entre 3 et 9 mois, une hypotonie, une ataxie, des jalons moteurs retardés et un nystagmus transitoire. Un retard cognitif et un ralentissement moteur lent se produisent après la deuxième à la troisième décennie. Une neuropathie périphérique peut être présente et contribuer à un handicap moteur. Les résultats de l'IRM concordent avec l'hypomyélinisation avec une myélinisation minimale ou extrêmement lente. La myéline est présente dans la capsule interne et est généralement normale dans le cervelet. Le corps calleux est généralement mince. Le traitement de la maladie de Salla est bénéfique.
Syndrome de Sjögren-Larsson
Le syndrome de Sjögren-Larsson (SLS) est causé par des mutations du gène ALDH3A2 codant pour l'aldéhyde déshydrogénase grasse située sur le chromosome 17p11.2. Plus de 70 mutations différentes du gène ALDH3A2 ont été identifiées chez des patients SLS provenant d'environ 120 familles différentes. L'aldéhyde déshydrogénase grasse est nécessaire à l'oxydation des aldéhydes et des alcools à longue chaîne en acides gras. L'insuffisance de cette enzyme entraîne l'accumulation de ces lipides, ce qui entraîne une augmentation des lipides inflammatoires, les leucotriènes, dans la peau et le cerveau, qui seraient directement responsables des symptômes de l'ichtyose et du retard de la myélinisation. Environ 70% des patients SLS naissent prématurés, probablement en raison de l’excrétion fœtale de lipides anormaux et de leucotriènes, entraînant une inflammation et un travail précoce. Au cours de la petite enfance (1 à 2 ans), les déficiences intellectuelles et motrices deviennent progressivement plus claires. Cependant, les anomalies typiques de l'IRM et du SMH, ainsi que la maculopathie cristalline, peuvent être absentes et les signes radiologiques et oculaires normaux n'excluent pas le SLS à ce stade. Plus tard dans l'enfance (à partir de 3 ans), le phénotype complet du SLS avec la triade classique ichtyose, spasticité et déficience intellectuelle est présent avec les résultats typiques des études ophtalmologiques et IRM / H-MRS. Les thérapies consistent à prévenir les lésions cutanées en appliquant des crèmes spéciales et des émollients contenant de l'urée, en passant par la thérapie physique et en renforçant les capacités pour réduire les contractures. Des thérapies visant à réduire les niveaux de leucotriènes, à prévenir les lésions cutanées et à améliorer le fonctionnement neurologique sont à l’étude.
Adrénoleucodystrophie liée à l'X
L'adrénoleucodystrophie liée à l'X (ALD) est la leucodystrophie la plus courante. Elle affecte la myéline ou la substance blanche du cerveau et de la moelle épinière, ainsi que le cortex surrénalien. Le gène pour ALD, le gène ABCD1, est situé à Xq28 et code pour une protéine peroxisomale appartenant aux protéines de la cassette de liaison à l'ATPase. Plus de 1000 mutations ont été rapportées dans le gène ABCD1 (www.x-ald.nl). L'ALD est une maladie progressive caractérisée par une accumulation d'acides gras à très longue chaîne, principalement de 26 atomes de carbone. Il existe plusieurs phénotypes d'ALD, chacun se distinguant par l'âge au début et par les caractéristiques présentes. Tous les phénotypes peuvent se produire dans la même famille, avec 31 à 35% des hommes atteints présentant la forme cérébrale démyélinisante de l’enfant (CCER) avec une apparition typique entre 4 et 8 ans. Les garçons se développent normalement jusqu'au début du déclin cognitif et des déficits neurologiques progressifs qui conduisent à un état végétatif, à la cécité, à des convulsions et au décès souvent dans les 3 ans. Quarante à 46% des hommes atteints de DAL présentent au début de l'âge adulte des troubles lentement progressifs de la paraparésie (faiblesse et spasticité), sensoriels et sphinctériens, impliquant de longs tracts de la moelle épinière. Cette forme s'appelle adrenomyeloneuropathy (AMN). Au moins 30% des hommes atteints d'AMN développent une atteinte cérébrale semblable à celle du CCER. Cinquante pour cent des femmes hétérozygotes (porteuses) développent des troubles neurologiques manifestes ressemblant à l'AMN, l'âge moyen d'apparition étant de 37 ans. La fréquence minimale des hémizygotes (à savoir les hommes atteints) identifiée aux États-Unis est estimée à 1: 21 000 et celle des hémizygotes plus les hétérozygotes (à savoir les femmes porteuses) à 1: 16 800.
L'insuffisance surrénale non traitée peut être fatale et se produire indépendamment des symptômes neurologiques. L’apparition plus précoce du CCER est corrélée à des manifestations cliniques plus graves et progressant rapidement. Les garçons atteints d'une maladie pariéto-occipitale du lobe présentent des anomalies du traitement visuel et / ou auditif, des troubles de la communication et des troubles de la démarche avant le décès. Les garçons atteints d'une atteinte du lobe frontal présentent des signes / symptômes similaires à ceux du TDAH et sont souvent mal diagnostiqués avant le décès. L'étendue de la démyélinisation peut être quantifiée à l'aide du score de sévérité IRM de Loes.
On peut diagnostiquer l'ALD chez les garçons en analysant les acides gras à très longue chaîne dans le plasma et, si elle est positive, une analyse de la mutation du gène ABCD1 est recommandée. Pour les femmes à risque de DLA, le test le plus précis est l’analyse ciblée de la mutation familiale dans le gène ABCD1 car le test plasmatique des acides gras à très longue chaîne pour les femmes présente un taux de faux négatif de 20% en raison de la lyonisation (inactivation sélective du X) le chromosome X. Il est important de dépister l'ALD chez tous les membres de la famille à risque, car les hommes atteints d'ALD sont à risque de contracter la maladie d'Addison, qui peut être traitée avec une hormonothérapie permettant de sauver des vies. La thérapie alimentaire à base d’huile de Lorenzo, si elle est instaurée tôt avant les anomalies de l’IRM et si les taux plasmatiques d’acides gras à très longue chaîne sont normalisés, a montré une réduction statistique du développement du CCER. Plus d'un tiers des garçons atteints d'ALD développeront un CCER. Les garçons atteints d'ALD, diagnostiqués avant l'apparition des symptômes neurologiques, devraient donc être suivis par un neurologue pédiatrique et subir une IRM tous les 6 mois. Aux premiers signes d'anomalie progressive de la substance blanche en IRM, une greffe de moelle osseuse ou une greffe de cellules hématopoïétiques (HCT), est recommandé comme seul traitement efficace à long terme du CCER; Cependant, pour obtenir une survie et des résultats cliniques optimaux, l'HCT doit survenir avant l'apparition des symptômes. Le traitement expérimental en thérapie génique s’est révélé sûr et efficace.
Avec le développement d'un test de dépistage néonatal de l'ALD, tous les garçons atteints d'ALD seront diagnostiqués à un âge précédant l'apparition de la maladie d'Addison et de la dysfonction cérébrale. Ainsi, des thérapies permettant de sauver des vies peuvent être mises en place tôt et d'autres parents à risque identifiés.