Les causes du syndrome de Leigh
Plusieurs types de défauts métaboliques déterminés génétiquement peuvent entraîner le syndrome de Leigh. La condition peut être provoquée par une déficience d'une ou de plusieurs enzymes différentes (par exemple, des enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale ou des composants enzymatiques du complexe pyruvate déshydrogénase). Ces déficiences enzymatiques sont causées par des modifications (mutations) de l’un des gènes de la maladie (hétérogénéité génétique). Ces mutations peuvent être héritées en tant que trait récessif autosomique, trait récessif lié à l'X ou en tant que mutation trouvée dans l'ADN des mitochondries. Dans certains cas de syndrome de Leigh, aucune cause génétique ne peut être identifiée.
L'information génétique est contenue dans deux types d'ADN: l'ADN nucléaire (ADNn) est contenu dans le noyau d'une cellule et est hérité des deux parents biologiques. L’ADN mitochondrial (ADNmt) est contenu dans les mitochondries des cellules et est hérité exclusivement de la mère de l’enfant. Les maladies génétiques dues à des mutations de l'ADNn (modification du matériel génétique) sont déterminées par deux gènes, l'un reçu du père et l'autre de la mère. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%.
D'autres déficiences enzymatiques basées sur l'ADNn (c'est-à-dire NADH-CoQ et la cytochrome C oxydase) ont également été impliquées comme cause de certains cas de syndrome de Leigh autosomique récessif. Ces déficiences enzymatiques spécifiques ont été liées à plusieurs gènes différents. Par exemple, des mutations du gène SURF1 situées sur le chromosome 9 provoquent le syndrome de Leigh associé à un déficit en cytochrome C oxydase. Toutes ces différentes anomalies génétiques semblent avoir un effet commun sur le système nerveux central, entraînant une détérioration neurologique progressive.
Il existe également des preuves dans la littérature médicale concernant une forme récessive du syndrome de Leigh liée à l’ADN-X. Cette forme de la maladie a été liée à un défaut spécifique d'un gène appelé sous-unité E1-alpha du complexe pyruvate déshydrogénase situé sur le bras court (p) du chromosome X (Xp22.2-22.1). Les troubles récessifs liés à l'X sont des affections codées sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, mais les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Par conséquent, chez les femmes, les caractères de la maladie sur le chromosome X peuvent être masqués par le gène normal de l'autre chromosome X. Comme les mâles ne possèdent qu'un chromosome X, s'ils héritent d'un gène pour une maladie présente sur le X, celui-ci sera exprimé. Les hommes atteints de troubles liés à l'X transmettent le gène à toutes leurs filles, qui sont porteuses, mais jamais à leurs fils. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X courent 50% des risques de transmettre la maladie à leurs filles et 50% du risque de transmettre la maladie à leurs fils.
Dans certains cas, le syndrome de Leigh peut être hérité de la mère sous la forme d'une mutation trouvée dans l'ADN des mitochondries. Les mitochondries, trouvées par centaines ou par milliers dans presque chaque cellule du corps, régulent la production d'énergie cellulaire et portent les plans génétiques de ce processus dans leur propre ADN unique (ADNmt). L'ADNm du père est porté par les spermatozoïdes. Cependant, au cours du processus de fécondation, l’ADNm du père est perdu. En conséquence, tout l'ADNmt humain provient de la mère. Une mère affectée transmettra les traits à tous ses enfants, mais seules les filles transmettront la ou les mutations à la génération suivante.
Les mutations génétiques présentes dans l'ADNmt peuvent être plus nombreuses que les copies normales des gènes. Les symptômes peuvent ne pas apparaître avant la présence de mutations dans un pourcentage significatif des mitochondries. La distribution inégale de l'ADNmt normal et mutant dans différents tissus du corps peut affecter différents systèmes d'organes chez des individus de la même famille et peut entraîner une variété de symptômes chez les membres de la famille affectés.
Le défaut spécifique de l'ADNmt qui pourrait être responsable de certains cas de syndrome de Leigh (ADNmt nt 8993) est associé à un gène appelé ATPase 6 (déficit V complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale [déficit ATPase]). Ces cas sont parfois appelés syndrome de Leigh hérité par la mère (MILS) ou syndrome de Leigh associé à un ADNmt.
Certains chercheurs pensent que les cas de syndrome de Leigh apparaissant à l'âge adulte pourraient être hérités comme un trait autosomique dominant, en raison d'une mutation de l'ADNn. Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Étant donné que la maladie est due à une mutation de l'ADNn, le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre des parents ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation de l'ADNn chez l'individu touché. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.