Les causes du syndrome de Larsen
La forme classique du syndrome de Larsen fait suite à une transmission autosomique dominante. Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les chercheurs ont déterminé que le syndrome de Larsen classique résultait de mutations du gène de la filamine B (FLNB) situées sur le bras court du chromosome 3 (3p14). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent les informations génétiques de chaque individu. Les cellules humaines ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y, et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court appelé «p» et un bras long nommé «q». Les emplacements chromosomiques sont en outre spécifiés par les bandes sombres et claires le long de chaque bras. Par exemple, « chromosome 3p14 » fait référence à la bande 14 sur le bras court du chromosome 3. Ces bandes numérotées spécifient l'emplacement des gènes situés dans cette région du chromosome.
Si un patient ne répond pas au traitement standard à la sixième semaine (ou à la douzième semaine pour une réponse partielle), il doit être remplacé par le traitement de secours (Cytarabine, Cladribine, Cladribine / Cytarabine ou Clofarabine). (Simko 2015, Weitzman, Bernard, Simko 2014 Cancer du sang Ped)
Le gène FLNB contient des instructions pour créer (coder) une protéine appelée Filamine B, qui joue un rôle dans le bon développement de la structure interne d'une cellule (cytosquelette). Des mutations dans FLNB entraînent un dysfonctionnement de la protéine codée par ce gène. La filamine B (FLNB) est une grande protéine dimérique se liant à l'actine, qui réticule les filaments du cytosquelette d'actine en une structure dynamique. Certains chercheurs suggèrent que certains cas supposés être hérités de manière récessive du syndrome de Larsen pourraient représenter un mosaïcisme germinal. Dans le mosaïcisme germinal, certaines des cellules reproductrices d’un parent (cellules germinales) sont porteurs de la mutation du gène FLNB, tandis que d’autres cellules germinales contiennent des gènes normaux du FLNB (« mosaïcisme »). Les autres cellules du corps du parent ne sont pas mutées, elles ne sont donc pas affectées. En conséquence, un ou plusieurs des enfants du parent peuvent hériter de la mutation du gène de la cellule germinale FLNB, entraînant le développement du syndrome de Larsen, alors que le parent ne semble pas avoir ce trouble (porteur asymptomatique). Le mosaïcisme germinal peut être suspecté lorsque les parents apparemment non affectés ont plus d'un enfant atteint du même trouble génétique autosomique dominant. La probabilité qu’un parent transmette une mutation de la lignée germinale de la mosaïque à un enfant dépend du pourcentage de cellules germinales du parent présentant la mutation par rapport au pourcentage des autres. Il n'y a pas de test de mutation de la lignée germinale avant la grossesse. Les tests pendant la grossesse peuvent être disponibles et il vaut mieux en discuter directement avec un spécialiste en génétique.
Les chercheurs ont déterminé que le mosaïcisme somatique pouvait entraîner quelques cas de syndrome de Larsen. Dans le mosaïcisme somatique, la mutation du gène FLNB, responsable du syndrome de Larsen, survient après la fécondation et n'est pas héréditaire. La mutation se trouve dans certaines cellules du corps, mais pas dans d'autres. La gravité de la maladie dans ces cas dépend du pourcentage de cellules touchées et elle est moins grave que chez les individus porteurs de la mutation dans toutes leurs cellules. Dans le passé, on pensait que de tels cas résultaient d’une transmission autosomique récessive lorsque les caractéristiques d’un parent étaient trop légères pour être reconnues comme étant le syndrome de Larsen.
Le syndrome spondylocarpotarsal (SCT) est dû à des mutations de la FLNB qui entraînent l’absence de protéine B dans le filament. Les mutations associées au syndrome de Larsen et à l'atélostéogenèse de types I et III (AOI et AOIII) codent pour une protéine de la filamine B complète ne fonctionnant pas correctement. Dans certains cas, la même mutation a provoqué à la fois l'AOI et l'AOIII. Le mosaïcisme FLNB somatique peut compliquer la présentation de ces conditions.