Les causes du syndrome de Kallmann
L'IGD est causée par des mutations de plusieurs gènes différents. À ce jour, environ 50% des patients présentent une mutation génétique démontrable identifiable. Alors que certains gènes sont principalement à l'origine de la forme KS de l'IGD, d'autres ne provoquent que du nIHH, et certains peuvent provoquer les deux formes de ce trouble. Des mutations dans des gènes censés perturber le développement et la migration des neurones à GnRH de l'épithélium olfactif à l'hypothalamus entraînent le phénotype KS. Ceux-ci comprennent: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 et SEMA3A. Les gènes qui interfèrent principalement avec la sécrétion normale de la GnRH (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3) ou son action sur l'hypophyse (GNRHR) causent nIHH. Les « gènes de chevauchement », à savoir ceux qui causent à la fois KS et nIHH incluent FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 et SEMA3A. Vraisemblablement, ces gènes pourraient jouer de multiples rôles dans la biologie de la GnRH, notamment la migration et leur fonction sécrétoire normale.
Chacun de ces gènes présente des caractéristiques variées affectant les familles, c’est-à-dire l’héritage (la façon dont la maladie passe des parents aux enfants). Toutes les formes de transmission mendélienne (autosomique dominante, autosomique récessive et récessive lignée en X) ainsi que des schémas de transmission oligogéniques plus complexes sont maintenant reconnus. Comprendre les fondements génétiques du trouble est essentiel non seulement pour le conseil génétique, afin de déterminer le risque de transmission à la génération suivante, mais également pour favoriser la découverte de nouveaux gènes ainsi que la recherche au chevet des patients.
Remarques générales sur la transmission de maladies génétiques:
Les gènes de tout trait particulier sont situés sur les chromosomes (des organites en forme de bâtonnet comprenant un ADN dans le noyau de chaque cellule) et chaque individu reçoit 23 chromosomes (22 autosomes et un chromosome de sexe comme les chromosomes X et Y), chacun provenant du père. et la mère. Savoir quel gène se trouve sur quel chromosome permet de prédire le modèle de transmission de chaque gène et, sur la base de ce modèle de transmission, la probabilité de transmission de la maladie des parents à leurs enfants. Un bref résumé des modes courants d’héritage est présenté ci-dessous:
Hérédité autosomique dominante: Les maladies génétiques dominantes se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire et suffisante pour provoquer une maladie particulière. Ainsi, le risque de transmission d'un gène dominant est le même pour les hommes et les femmes et peut donc être hérité de l'un ou l'autre parent. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse.
Héritage autosomique récessif: Les troubles génétiques récessifs affectent également les deux sexes, mais diffèrent de l'héritage dominant en ce sens qu'une maladie ne survient que lorsqu'un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes de cette maladie. Les mariages entre parents proches (mariages consanguins) ont donc un risque plus élevé d'avoir des enfants atteints d'une maladie génétique récessive que les parents non apparentés, car ils sont plus susceptibles d'être porteurs du même gène anormal. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Bien que les familles consanguines ayant des mariages mixtes soient beaucoup plus susceptibles de contracter ces maladies récessives, ces troubles peuvent également survenir chez des parents non consanguins (c'est-à-dire non apparentés) qui portent des mutations dans le même gène.
Héritage lié à l'X: Dans l'héritage récessif lié à l'X, les femmes portant une mutation d'un gène du chromosome X ne présentent généralement pas de symptômes de la maladie liée à la mutation génétique, car elles ont deux chromosomes X et le gène normal du second X Le chromosome peut compenser le muter. Cependant, comme les hommes n’ont qu’un chromosome X hérité de leur mère (c’est-à-dire qu’ils sont hémizygotes), s’ils héritent d’un chromosome X contenant un gène défectueux, ils développeront la maladie.
Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont 25% de chances avec chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme elles-mêmes, 25% de chances d'avoir une fille non porteuse, 25% de chances d'avoir un fils atteint de la maladie et 25% de chance d'avoir un fils non affecté. Si un homme atteint d'un trouble lié à l'X est capable de se reproduire, il transmettra le gène défectueux à toutes ses filles, qui seront ensuite porteuses. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils car les mâles transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture. Par conséquent, toute affection dans laquelle un père transmet une maladie à son fils n'est, par définition, pas une affection liée à l'X.
Héritage oligogène: L'héritage oligogène fait référence à un modèle d'héritage récemment reconnu dans lequel des mutations de plusieurs gènes interagissent de manière synergique et fonctionnent de manière additive pour provoquer un phénotype de maladie. Les deux gènes peuvent avoir des mutations (c’est-à-dire qu’il s’agit d’une affection digénique) sur une seule copie (c’est-à-dire qu’il s’agit d’une affection bi-allélique) ou, occasionnellement, un gène peut avoir deux mutations, chacune dans un allèle différent qu’elles portent, et l’autre peut avoir une mutation unique donnant un héritage triallélique-digénique. Environ 10 à 15% des patients souffrant d'IGD ont montré cette forme d'héritage.
Les gènes liés à IGD incluent:
KAL1
Le premier gène trouvé responsable de la SK était initialement localisé dans la partie distale du chromosome X (Xp22.3) en étudiant des patients présentant un « syndrome du gène contigu » (c’est-à-dire la perte de plusieurs gènes due à la délétion importante d’une partie du chromosome, ce qui entraîne de multiples phénotypes cliniques). Ce groupe de phénotypes comprenait: la petite taille, la chondrodysplasie ponctuée, la déficience intellectuelle, l'ictyose et le SK. En cartographiant les gènes dans cette grande délétion, le gène KAL1 a été identifié comme cause du SK. KAL1 est un gène lié à l'X et l'IGD est hérité de manière récessive liée à l'X. KAL1 est composé de 14 exons et code pour une protéine de la matrice extracellulaire sécrétée appelée anosmin-1. Anosmin-1 joue un rôle important dans la migration neuronale des neurones à la GnRH ainsi que des structures olfactives. Ce double défaut entraîne la combinaison caractéristique du déficit en GnRH et de l'anosmie, respectivement. En outre, les patients présentant des mutations KAL1 peuvent présenter des phénotypes non reproductifs tels qu'une agénésie rénale unilatérale (absence d'un rein) et des mouvements de miroir. On sait que l'anosmine est également impliquée dans le développement du rein, ce qui explique pourquoi certains patients atteints de SK présentent une agénésie rénale. En outre, l'anosmine est également importante pour le croisement des neurones dans le cerveau en développement à travers la ligne médiane, ce qui explique les mouvements du miroir. Bien que KAL1 soit un gène récessif lié à l'X prototypique, il est maintenant connu que certaines femmes porteuses du gène KAL1 peuvent également manifester une IGD, suggérant d'autres mécanismes génétiques chez ces femmes.
KISS1R (GPR54) / KISS1
En 2003, deux groupes indépendants ont identifié des mutations autosomiques récessives dans KISS1R (anciennement appelé GPR54) comme cause de la forme nIHH de l'IGD. Le KISS1R code pour le récepteur de la kisspeptine, un récepteur apparenté du couple de protéines G du ligand, la kisspeptine. La kisspeptine est un neuropeptide sécrété et il est maintenant bien établi que le système de signalisation de la kisspeptine est un régulateur en amont des neurones de la GnRH. Récemment, des mutations dans le gène KISS1 codant pour la kisspeptine elle-même ont également été découvertes comme sous-jacentes à la nIHH autosomique récessive. Les mutations KISS1 et KISS1R affectent toutes les deux la sécrétion de GnRH plutôt que la migration des neurones GnRH, conduisant ainsi à la nIHH exclusivement. Ces observations génétiques humaines et d’autres données probantes provenant d’êtres humains et d’autres espèces confirment maintenant que la signalisation par la kisspeptine est le plus puissant stimulateur de la sécrétion de GnRH co(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((nnu à ce jour.
FGF8 / FGFR1
En utilisant un patient IGD avec un point d'arrêt chromosomique sur 8p11.2-p11.1, FGFR1 (KAL2), un gène codant pour le récepteur de la tyrosine kinase, le récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes, a été identifié comme cause du KS. Par la suite, cela a été confirmé et, en outre, des mutations dans FGFR1 ont également été identifiées chez des sujets nIHH, impliquant ainsi ce gène en tant que gène de « chevauchement » provoquant les deux formes d'IGD. Depuis lors, un grand nombre de mutations de ce gène ont été découvertes en tant que cause de IGD. Chez les souris dépourvues de facteur FGFR1, bien que la connexion entre les axones olfactifs et le cerveau antérieur se produise, le bulbe olfactif responsable de l'odorat ne peut pas évaginer à partir de la paroi épithéliale. Cette observation pourrait expliquer le défaut de migration neuronale et olfactive de la GnRH chez les patients porteurs de mutations dans le FGFR1. Bien qu'il existe 23 ligands de FGF connus, en utilisant les informations de modélisation cristallographique de ces ligands et en étudiant une seule mutation de FGFR1, le FGF8 a ensuite été identifié comme étant le ligand responsable de la migration neuronale de la GnRH et les mutations du FGF8 ont maintenant été identifiées chez les patients IGD. En règle générale, bien que les mutations FGF8 et FGFR1 soient héritées de manière autosomique dominante, une penter / une expressivité variable considérable caractérise les pedigrees présentant ces mutations. Parmi leurs caractéristiques cliniques, les patients présentant des mutations dans cette voie présentent des caractéristiques uniques non liées à la reproduction, telles que l'agénésie dentaire, les anomalies faciales médianes (fente labiale / palatine) et les anomalies osseuses numériques.
PROK2 / PROKR2 (récepteur de la Prokineticin 2 / Prokineticin 2)
Suite à la démonstration des délétions de Prok2 et Prokr2 en tant que causes génétiques du SK chez la souris, des mutations dans leurs homologues humains respectifs, PROK2 et PROKR2 ont été identifiées pour provoquer à la fois le KS et le nIHH. Ces deux gènes sont des régulateurs essentiels du développement neuronal de la GnRH ainsi que de la libération de la GnRH. Il est important de reconnaître que la majorité de ces mutations dans ces deux gènes ont été découvertes dans les états hétérozygotes chez l’homme, alors que les souris hétérozygotes pour ces mutations ne présentent pas un phénotype similaire. De plus, les gènes porteurs de mutations dans PROK2 et PROKR2 présentent également des caractéristiques cliniques variables, allant d'une IGD sévère à des sujets sains apparemment non affectés. Ce fait indique qu'une combinaison de mutations dans différents gènes peut être nécessaire pour l'expression éventuelle du phénotype IGD et plaide fortement en faveur de l'oligogénicité en tant que mode héréditaire de la voie PROK2.
GNRH1 / GNRHR
GNRH1 et GNRHR sont des gènes candidats évidents pour provoquer une IGD. Les patients IGD présentant des mutations dans GNRHR ont été les premiers à être décrits. Les mutations GNRHR sont relativement courantes et provoquent la forme nIHH de IGD. Des études chez des patients présentant des mutations GNRHR révèlent une présentation clinique hétérogène, avec à la fois des profils de transmission autosomique récessif et oligogénique. Après plusieurs années d'investigation, les mutations de GNRH1 se sont finalement avérées être une cause du déficit en GnRH en 2009. Bien que les mutations de GNRHR soient assez fréquentes, les mutations de GNRH1 sont extrêmement rares et des mutations ont été identifiées uniquement après des études génétiques réalisées chez plus de 400 patients atteints de IGD. . Aucune caractéristique non reproductrice spécifique n’a été observée dans ce groupe de patients.
TAC3 et TACR3
En utilisant la cartographie de l'homozygotie dans les généalogies consanguines (familles où les couples se marient avec des individus proches), deux nouveaux gènes impliqués dans la signalisation de la tachykinine, TAC3 (codant pour la neurokinine B) et son récepteur (TACR3) ont été identifiés comme causes de nIHH. Par la suite, des mutations dans ces deux gènes ont également été identifiées chez des patients IGD non endogames et montrent que la voie de la neurokinine joue un rôle important à la fois dans la « mini-puberté » et dans l’activation de la GnRH au cours de la puberté. Cependant, des études longitudinales ont révélé que plusieurs sujets porteurs de mutations TAC3 / TACR3 finissaient par inverser leur déficit en GnRH à l'âge adulte, suggérant que cette voie pourrait être indispensable à la fonction de reproduction de l'adulte. Aucune caractéristique non reproductrice spécifique n’a été observée dans ce groupe de patients.
CHD7
Des mutations dans le gène CHD7 provoquent un syndrome grave de CHARGE (colobome de l'œil, anomalies cardiaques, atrésie du choan, croissance et retard de développement, anomalies génito-urinaires et anomalies de l'oreille) (OMIM # 214800). Le «G» dans CHARGE était lié à un hypogonadisme secondaire à une IGD. Récemment, des variants alléliques moins graves de la CHD7 ont été associés à une présentation non syndromique de l'IGD (à la fois KS et nIHH) et représentent, de manière surprenante, environ 7% des patients atteints d'IGD. Ces mutations sont généralement des mutations faux-senses légères héritées par rapport aux mutations du syndrome CHARGE qui sont des mutations de novo troncature / décalage du cadre, suggérant une corrélation génotype-phénotype (données non publiées du centre clinique de l'auteur). Les patients IGD présentant des mutations CHD7 peuvent également présenter des caractéristiques supplémentaires liées à CHARGE et environ 30% des patients peuvent présenter une perte auditive (données non publiées du centre clinique de l'auteur). Par conséquent, les médecins et les conseillers en génétique devraient effectuer une évaluation clinique approfondie pour exclure ces caractéristiques.
NELF
Il a été démontré que le gène du facteur LHRH embryonnaire humain, le NELF, sert de molécule indicatrice pour les projections axonales olfactives et la migration neurophile des cellules GnRH chez la souris. Des mutations dans NELF ont été identifiées chez des patients IGD (KS et nIHH), principalement dans un schéma de transmission oligogénique.
WDR11
Le gène WDR11 code pour WD Repeat contenant la protéine 11. Des mutations hétérozygotes dans WDR11 ont récemment été identifiées comme étant une cause de IGD. Alors que les sujets KS et nIHH hébergeaient des variantes du WDR11, des études murines montrent une interaction de WDR11 avec EMX1, facteur de transcription de l'homéodomaine dans le développement neuronal olfactif, expliquant ainsi son implication dans le KS. Le rôle biologique précis du WDR11 dans la régulation neuroendocrinienne de la GnRH n’a pas encore été établi.
HS6ST1
Mutations du gène HS6ST1, codant pour la 6-O-sulfotransférase de l'héparane sulfate (HS), un membre si les polysaccharides de l'héparane sulfate (HS) ont récemment été identifiés comme cause oligogénique de l'IGD (KS et nIHH). HS6ST1 catalyse le transfert du sulfate de 5-prime-phosphosulfate de phosphoadénosine 3-prime à la position 6 du résidu N-sulfoglucosamine de l’héparane sulfate et joue un rôle crucial dans la communication cellule-cellule et le développement neuronal. Des expériences génétiques sur le ver (C. elegans) ont également révélé que la cellule HS régulait spécifiquement la ramification neurale in vivo de concert avec d'autres gènes associés à l'IHH, tels que KAL1, FGFR1 et FGF8. Ces résultats sont cohérents avec un modèle dans lequel l'anosmin-1 peut agir en tant que coligand modulateur avec FGF8 pour activer le récepteur FGFR1 de manière dépendante de la HS.
SEMA3A
Plus récemment, des mutations ainsi que des délétions partielles dans SEMA3A, codant pour une molécule de guidage axonale sécrétée, la sémaphorine 3A, ont été identifiées chez environ 6% des patients atteints de SK. La sémaphorine 3A, une sémaphorine de classe 3, active le complexe colorant neuropiline-plexine-A1 et agit comme un repère répulsif axonal du cône de croissance axonal au cours du développement embryonnaire. Les données de support provenant à la fois des délétions murines de Sema3a et de souris présentant une mutation spécifique dans le domaine de liaison à la sémaphorine de son récepteur montrent un développement anormal du système olfactif périphérique et une migration embryonnaire défectueuse des cellules neuroendocrines GnRH vers le cerveau antérieur baso.
En conclusion, l'IGD est causée par un grand nombre de mutations dans de nombreux gènes différents, ce qui explique environ 50% des causes génétiques de la maladie. Bien que la plupart soient héritées selon un schéma mendélien strict, plusieurs de ces gènes interagissent de manière oligogénique, ce qui signifie que les patients atteints de IGD peuvent être porteurs de mutations dans plusieurs gènes, ce qui contribue également à la complexité de la maladie comme son héritage aux générations suivantes. Ainsi, les patients atteints d'IGD ont besoin d'un conseil génétique formel pour évaluer l'étiologie de leur état de santé ainsi que le risque de transmission aux générations suivantes.