Le syndrome de Kallmann (KS)
Synonymes du syndrome de Kallmann
hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique avec anosmie
Le syndrome de Kallmann (KS) est une maladie génétique rare chez l'homme qui se caractérise par un retard / absence de signes de puberté et par un sens de l'odorat absent / altéré. Un trouble étroitement apparenté, l'hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique normosmique (nIHH), concerne les patients présentant une défaillance de la puberté mais un sens de l'odorat normal. Le KS et le nIHH sont tous deux dus à une déficience isolée d'une hormone clé de la reproduction appelée hormone libérant la gonadotrophine (GnRH). Le KS et le nIHH sont présents chez les deux sexes, mais les hommes sont plus souvent diagnostiqués avec cette maladie. Les patients atteints de SK / nIHH sont généralement présents à l'adolescence en raison du retard dans l'apparition des modifications physiques associées à la puberté. Les patients atteints de KS sont souvent conscients de leur manque d'odorat, mais la plupart n'ont peut-être pas demandé conseil à un médecin pour ce symptôme. Bien que ces symptômes de reproduction prédominent dans leur présentation, les caractéristiques non reproductives pouvant être présentes chez les sujets KS / nIHH comprennent: des anomalies faciales (par exemple une fente labiale / palatine), l’absence d’un rein, des doigts raccourcis, une surdité, une anomalie du mouvement des yeux, etc. En règle générale, le diagnostic de KS / nIHH est posé par un endocrinologue pédiatrique / adulte. Après examen clinique, des tests sanguins biochimiques et divers tests d'imagerie sont entrepris pour confirmer le diagnostic. S'agissant d'une maladie génétique, le test de dépistage pour les différentes formes génétiques de cette maladie peut également aider à poser le diagnostic. Pour la thérapie, initialement, une hormonothérapie substitutive (testostérone chez les hommes; œstrogène et progestérone chez les femmes) est utilisée pour induire des caractéristiques sexuelles secondaires. Une fois que la maturation pubertaire est atteinte, si les sujets KS et nIHH souhaitent être fertiles, des injections d'hormones pituitaires (les gonadotrophines, LH et FSH) ou, dans certains cas, une thérapie avec le peptide de synthèse GnRH, dont le déficit est à l'origine de ces syndromes, sont nécessaires à inciter les organes sexuels (testicules ou ovaires) à fabriquer du sperme (mâles) ou des ovules (femelles). Alors que le KS et le nIHH durent généralement toute leur vie, environ 10 à 15% des patients peuvent connaître une récupération de leur système hormonal, pour les raisons qui restent obscures.
Axe de reproduction normal chez l'homme L'hypothalamus est une zone spéciale du cerveau responsable du contrôle de plusieurs hormones dans le corps. La fonction de reproduction chez l'homme est sous le contrôle d'un groupe d'environ 1 200 à 1 500 cellules (neurones) appelées neurones GnRH (hormone libérant la gonadotrophine). Au moment de la puberté, ces neurones sécrètent de manière coordonnée la GnRH, une hormone peptidique, en une série de séries discrètes de bouffées ou de légumineuses. Ce type de sécrétion pulsatile de GnRH est la clé pour stimuler la production de deux autres hormones glycoprotéiques de l'hypophyse en aval de l'hypothalamus, à savoir l'hormone lutéinisante (LH) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH). À leur tour, la LH et la FSH agissent sur les organes sexuels ou les gonades des deux sexes (testicules chez les hommes; ovaires chez les femmes) pour faire deux choses essentielles à la reproduction humaine. Le premier consiste à stimuler les gonades à sécréter des stéroïdes sexuels comme la testostérone chez les hommes et les œstrogènes chez les femmes. La seconde consiste à produire les cellules germinales dans les gonades (spermatozoïdes chez l'homme et ovules chez la femme). Physiopathologie du syndrome de Kallmann (KS) et hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique normosmique (nIHH) La GnRH est le contrôleur principal ou « témoin lumineux » de la reproduction. Les neurones de la GnRH stimulent l’axe de la reproduction à la naissance; devenir calme pendant l'enfance; et initier le réveil de l’axe reproducteur dormant des enfants à la puberté. Les neurones GnRH pour ces processus sont uniques parmi les neurones hypothalamiques en ce sens qu'ils ont un schéma de développement très complexe. Au cours de la période fœtale, ces neurones GnRH prennent naissance dans le placode olfactif (c’est-à-dire le nez en développement précoce); puis migrez le long des neurones olfactifs fœtaux (liés à l’odeur) qui proviennent également du nez; et finissent par entrer dans le cerveau en se dirigeant finalement vers l'hypothalamus, leur résidence ultime au début de la gestation. Chez les deux sexes, ces neurones de la GnRH sont pleinement actifs et sécrètent de manière fonctionnelle la GnRH peu après la naissance (période néonatale) et commencent à sécréter la GnRH selon un schéma de pouls caractéristique. Cependant, cette activité de sécrétion de la GnRH, pour des raisons qui ne sont pas tout à fait claires, devient calme pendant l'enfance et se réveille mystérieusement à nouveau pendant l'adolescence, marquant ainsi le début de la puberté. Des défauts dans le développement des neurones à GnRH ou dans leur fonction de sécrétion perturbent la puberté normale. La condition de KS se manifeste en cas d'échec du développement précoce et / ou de la migration des neurones à GnRH chez le fœtus. Par conséquent, lorsque ce voyage migratoire est interrompu en raison de diverses anomalies génétiques, les patients développent cette combinaison unique de déficit en GnRH et d'anosmie (due à la perte de neurones olfactifs), qui définit ce syndrome clinique. Lorsque le déficit en GnRH résulte soit d'une sécrétion / action défectueuse de la GnRH sans aucun déficit migratoire de développement, les patients ne présentent qu'un déficit en GnRH sans aucune anomalie de l'odorat. Ce groupe de patients est étiqueté comme sujet nIHH, son homologue nomosmique au SK. Chez les patients atteints de SK et de nIHH, le reste des hormones hypothalamiques et hypophysaires est complètement normal et l'aspect radiographique de la région hypothalamo-hypophysaire est généralement normal. Pris ensemble, KS et nIHH représentent tous deux des patients présentant un "déficit isolé en GnRH" (IGD), qui est la définition physiopathologique la plus précise de ce trouble. Historiquement, c’est la forme KS d’IGD qui a été reconnue en premier. Au 19e siècle déjà, l'association clinique de l'anosmie et de l'hypogonadisme était reconnue par un pathologiste espagnol, Maestre de San Juan. Cependant, ce sont Kallmann et Schoenfeld en 1944 qui ont redéfini ce syndrome à l’ère moderne. Ils ont montré la co-ségrégation de l’anosmie et de l’hypogonadisme chez des personnes de trois familles touchées et ont donc établi la nature héréditaire de ce syndrome (c’est-à-dire le passage des parents à la progéniture). Depuis lors, cette association d'hypogonadim hypogonadotrope et d'anosmie est décrite sous le nom éponyme de "syndrome de Kallmann". Cependant, même dans le premier rapport de Kallmann, la présence d'individus nIHH était également reconnue dans certaines de ces familles, de même que la présence de diverses caractéristiques cliniques non reproductives. Depuis ces premiers rapports, ces deux entités cliniques ont été bien étudiées et le présent rapport résume les symptômes cliniques, les causes, les phénotypes non reproducteurs associés, le bilan diagnostique correct et les différentes options de traitement pour les formes d'IGD KS et nIHH.