Les causes de la lipodystrophie partielle familiale
La FPL est causée par des mutations de gènes spécifiques. Jusqu'à présent, des mutations dans cinq gènes responsables de la FPL ont été identifiées, notamment le gène LMNA, responsable de la FPL2, variété Dunnigan; le gène PPARG, responsable de FPL3; le gène PLIN1, qui provoque FPL4; le gène AKT2, qui est le cas FPL5; et le gène CIDEC, qui cause la FPL autosomique récessive. Le gène responsable de la variété Kobberling FPL1 n'a pas encore été identifié. Certaines personnes atteintes de FPL ne présentent de mutations dans aucun de ces gènes, ce qui suggère que des gènes supplémentaires, non encore identifiés, peuvent être à l'origine du trouble.
Quatre types de FPL dont les gènes ont été identifiés sont hérités en tant que traits autosomiques dominants. Un autre type de mutation du gène CIDEC est hérité sous forme de trait autosomique récessif. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes, l'un provenant du père et l'autre de la mère. Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent les informations génétiques de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court appelé «p» et un bras long nommé «q». Les chromosomes sont en outre subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, « chromosome 1q21-22 » fait référence aux bandes 21-22 situées sur le bras long du chromosome 1. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.
Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les chercheurs ont déterminé que le gène LMNA est situé sur le bras long (q) du chromosome 1 (1q21-q22). Le gène LMNA contient des instructions pour la création (codant) des protéines laminées A et Caminées C. Ces protéines sont actives dans la lame nucléaire, une structure présente dans de nombreux types de cellules. Des mutations de ce gène entraînent une perturbation des fonctions normales des lamines A et C. Les chercheurs pensent que cette mutation du gène aboutit à la mort prématurée des cellules adipeuses (adipocytes) chez les individus atteints de la variété Dunnigan, FPL2.
Il a également été démontré que des mutations du gène LMNA étaient à l'origine de diverses autres affections (affections alléliques), notamment une forme de dysplasie mandibuloacrale, une forme de couple de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, une forme de dystrophie musculaire du membre et de la ceinture, une forme de dystrophie musculaire du membre et de la ceinture, une forme d'hérédité. paraplégie spastique, une forme de maladie de Charcot-Marie-Tooth, une forme de cardiomyopathie dilatée, le syndrome de Malouf et le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria. Des personnes dont les symptômes se chevauchent parmi ces troubles ont été rapportées dans la littérature médicale.
Le gène PPARG est situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25) et code pour un type de protéine qui joue le rôle de facteur de transcription appelé PPAR gamma. Cette protéine est essentielle à la différenciation appropriée des cellules adipocytaires. La différenciation cellulaire est le processus par lequel une cellule moins spécialisée ou générique devient un type de cellule plus spécialisé ou spécifique. La FPL due aux mutations de PPARG résulte d'une différenciation inappropriée des cellules adipocytes.
Le gène PLIN1 est situé sur le bras long du chromosome 15 (15q26) et code pour une protéine appelée périlipine. La périlipine est la protéine la plus abondante recouvrant la surface des gouttelettes lipidiques où la graisse est stockée dans les cellules adipeuses. Les chercheurs estiment que la périlipine est essentielle au stockage des triglycérides et à la libération des acides gras des gouttelettes lipidiques. Les gouttelettes lipidiques sont des organites, des sous-unités spécialisées présentes dans les cellules (telles que les cellules adipeuses) qui ont des fonctions spécifiques. Une des fonctions des gouttelettes lipidiques est le stockage des lipides. La périlipine est également considérée comme essentielle à la formation et au développement appropriés de gouttelettes lipidiques.
Le gène AKT2 est situé sur le bras long du chromosome 19 (19q13.2) et code pour la protéine kinase B beta. Le rôle exact de cette protéine dans le corps n’est pas entièrement compris, bien que l’on pense que cette protéine joue un rôle dans la signalisation de l’insuline post-récepteur et pourrait être impliquée dans la régulation de l’expression de PPAR gamma (voir ci-dessus). La perte de tissu adipeux chez les personnes présentant une mutation du gène AKT2 peut être due à une différenciation réduite des adipocytes due à une régulation incorrecte du gamma de PPAR ou à une signalisation post-récepteur dysfonctionnelle.
Le gène CIDEC est situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25.3) et code pour la protéine CIDEC. La CIDEC est exprimée dans les gouttelettes lipidiques et joue un rôle dans le stockage de la graisse dans ces structures. La mutation du gène CIDEC a entraîné de faibles niveaux de protéine CIDEC fonctionnelle, ce qui a empêché les gouttelettes lipidiques de stocker les graisses.
Les chercheurs croient que divers gènes et produits géniques associés à la FPL sont impliqués dans la création, le fonctionnement et / ou la santé appropriés des adipocytes. Les adipocytes sont des cellules adipeuses. Chaque adipocyte a une gouttelette lipidique qui représente environ 90% de son volume cellulaire. Un adipocyte stocke les graisses (triglycérides) dans sa gouttelette lipidique. Des mutations dans les gènes susmentionnés entraînent finalement une perte d'adipocytes et une incapacité à stocker de la graisse. Par conséquent, la graisse est stockée dans d'autres tissus du corps, tels que le foie et le muscle squelettique, provoquant des symptômes tels qu'une maladie du foie et une résistance à l'insuline. La cause d'autres symptômes parfois associés à la FPL, tels que la cardiomyopathie, n'est pas entièrement comprise. Davantage de recherche est nécessaire pour comprendre les mécanismes sous-jacents exacts qui causent finalement la FPL et ses symptômes associés.