Signes et symptômes des troubles congénitaux de la glycosylation
Le CDG englobe une grande variété de troubles et de symptômes. Leur sévérité et leur pronostic varient considérablement en fonction du type spécifique de CDG. Les symptômes spécifiques et leur gravité peuvent varier même parmi les individus du même sous-type et même parmi les membres de la même famille. En outre, la plupart des sous-types de CDG n’ont été rapportés que chez quelques personnes, ce qui empêche les médecins de se faire une idée précise des symptômes et du pronostic associé. Il est important de noter que les personnes touchées ne présenteront pas toujours tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes concernées doivent parler à leur médecin et à leur équipe médicale de leur cas spécifique, des symptômes associés et du pronostic général.
En raison du nombre limité d'individus et du manque général de connaissances sur de nombreux sous-types de CDG, NORD ne fournit qu'une description très succincte de la plupart de ces troubles. La plupart des CDG n’ont pas de tableau clinique spécifique. À mesure que ces troubles deviennent mieux connus et que davantage d'individus affectés sont identifiés, les chercheurs devraient être en mesure d'obtenir une meilleure compréhension clinique du CDG. NORD a des rapports individuels sur plusieurs des troubles les plus connus, comme indiqué dans les descriptions individuelles. Dans de tels cas, utilisez simplement le nom du trouble spécifique comme terme de recherche dans la base de données sur les maladies rares.
Malgré la grande variété de présentations, de nombreux sous-types de CDG ont une composante neurologique importante impliquant le système nerveux central. Les symptômes neurologiques courants incluent une diminution du tonus musculaire (hypotonie), des convulsions, un déficit de développement (déficience de développement), des déficiences cognitives plus ou moins importantes et un sous-développement du cervelet (hypoplasie cérébelleuse) pouvant entraîner des problèmes d'équilibre et de coordination. Parmi les autres symptômes communs figurent une distribution anormale des graisses, des anomalies de la coagulation sanguine pouvant entraîner des saignements anormaux ou une coagulation (anomalies de la coagulation), des symptômes gastro-intestinaux tels que vomissements et diarrhée, des anomalies oculaires telles que des yeux croisés (strabisme) et une dégénérescence rétinienne, ainsi que des anomalies faciales anormales ou distinctives caractéristiques (dysmorphisme facial). Les difficultés d'alimentation menant à un retard de croissance sont également courantes. L'absence de croissance est définie comme l'impossibilité de grandir et de prendre du poids, comme on pourrait s'y attendre, en fonction de l'âge et du sexe.
Des symptômes supplémentaires incluent des anomalies du foie, des anomalies cardiaques telles que des maladies du muscle cardiaque (cardiomyopathie), des épisodes ressemblant à un AVC et une perte excessive de protéines du tractus gastro-intestinal (entéropathie avec perte de protéines) pouvant provoquer un gonflement dû à la rétention de liquide (œdème). ). Une accumulation de liquide autour des poumons ou du cœur (épanchements pleuraux ou péricardiques) a également été rapportée.
Les CDG comprenant les troubles de la glycosylation des protéines sont divisés en deux groupes appelés troubles de la N-glycosylation et de l’O-glycosylation.
TROUBLES DE LA N-GLYCOSYLATION DE LA PROTÉINE
La plupart des sous-types de CDG sont classés dans les troubles de la N-glycosylation, impliquant des glucides appelés oligosaccharides liés à l'azote. Ces oligosaccharides sont créés dans un ordre spécifique pour créer des arbres à sucre spécifiques, qui sont ensuite liés aux protéines de différentes cellules. Les troubles de la N-glycosylation sont dus à un déficit en enzyme ou à un autre dysfonctionnement quelque part le long de la voie de la N-glycosylation.
Tant que le défaut n’est pas identifié, les troubles de la N-glycosylation sont subdivisés en défauts d’assemblage et de transfert d’oligosaccharides (CDG-Ix) et d’anomalies de la taille et du traitement des oligosaccharides qui se produisent après qu’ils se sont liés aux protéines (CDG-IIx). Dès que le défaut chez un patient individuel est clarifié, un nom CDG est donné conformément à la nomenclature actuelle.
Les troubles de la N-glycosylation comprennent:
PMM2-CDG - Ce trouble est le type le plus courant de CDG. Plus de 700 personnes ont été identifiées. Le trouble peut être divisé en trois étapes: multisystèmes infantiles, stade ataxie infantile tardive et ataxie infantile-déficience intellectuelle et stade stable adulte. PMM2-CDG peut être associé à une grande variété de symptômes et à des degrés de gravité variables. Ce trouble était autrefois connu sous le nom de CDG-Ia. NORD a un rapport individuel sur PMM2-CDG.
MPI-CDG - Cette forme de CDG se distingue des autres formes car les symptômes neurologiques sont généralement absents. La maladie se caractérise par des taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) extrêmement bas, des cicatrices (fibrose) du foie, une insuffisance de croissance et des vomissements cycliques. Certains individus peuvent développer des caillots sanguins récurrents (thromboses), des saignements gastro-intestinaux et une entéropathie déficiente en protéines. Des symptômes supplémentaires peuvent inclure des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales et une hypertrophie du foie (hépatomégalie). Les symptômes spécifiques varient considérablement même parmi les membres d'une même famille. MPI-CDG a été diagnostiqué chez environ 25 personnes. Ce trouble était autrefois connu sous le nom de CDG-Ib. C'est le seul CDG avec un traitement efficace (mannose oral). Sans ce traitement, les personnes atteintes meurent généralement d'une insuffisance hépatique.
ALG6-CDG - Les nourrissons affectés peuvent présenter une déficience neurologique légère à modérée. Les symptômes spécifiques peuvent inclure des déficits dans l'atteinte de jalons de développement, une hypotonie, des convulsions et une incapacité à contrôler les mouvements volontaires (ataxie). Certaines personnes peuvent avoir un strabisme et une dégénérescence de la rétine. Au moins un cas signalé était associé à une cardiomyopathie dilatée. ALG6-CDG a été diagnostiqué chez environ 54 personnes. Ce trouble s'appelait auparavant CDG-Ic.
ALG3-CDG - Les personnes concernées développent des retards dans l'atteinte de jalons qui nécessitent la coordination de l'activité musculaire et mentale (retard psychomoteur), un défaut de la partie colorée de l'œil (colobome de l'iris) et une dégénérescence du nerf optique et de certaines structures de l'œil et cerveau. Une hypotonie et des convulsions peuvent également survenir. Certains nourrissons développent une microcéphalie postnatale, une affection caractérisée par un tour de tête plus petit que prévu, en fonction de l'âge et du sexe. Des anomalies des mains et des pieds ont également été rapportées. Environ 11 personnes ont été signalées avec ALG3-CDG. Ce trouble s'appelait auparavant CDG-Id.
ALG12-CDG - Les personnes atteintes de cette forme de CDG ont développé une hypotonie, des traits faciaux dysmorphiques, des infections fréquentes des voies respiratoires supérieures, des difficultés alimentaires et une microcéphalie progressive. Les personnes affectées (8 signalées) ont également présenté une invalidité psychomotrice modérée à sévère et une déficience immunitaire. Ce trouble s'appelait auparavant CDG-Ig.
ALG8-CDG - Différents patients (10 déclarés) atteints de cette forme de CDG ont développé des symptômes différents. Certains ont développé une forme sévère avec échec multiorganique. D'autres avaient une atteinte significative du système nerveux central et de la maladie rénale. Un individu présentait des symptômes moins graves, notamment une hépatomégalie, une entéropathie hypoprotidique et une maladie rénale. Ce trouble était autrefois connu sous le nom de CDG-Ih.
ALG1-CDG - Des individus (environ 19 signalés) atteints de cette forme de CDG ont développé une épilepsie, une hypotonie et un retard psychomoteur sévère. Des symptômes supplémentaires ont été signalés chez certaines personnes, notamment des signes dysmorphiques, un dysfonctionnement du foie, des anomalies de la coagulation, des maladies du rein, une cardiomyopathie et des anomalies du système immunitaire. Ce trouble s'appelait auparavant CDG-Ik.
ALG9-CDG - Deux enfants atteints de cette forme de CDG ont développé une microcéphalie, une hypotonie, des retards de développement et des convulsions. Un élargissement du foie (hépatomégalie) est également survenu. Un troisième enfant a également développé des kystes rénaux et des épanchements péricardiques et a connu un retard de développement.
RFT1-CDG - Huit personnes présentant cette forme de CDG ont été identifiées. Les symptômes comprennent l'hypotonie, des difficultés d'alimentation, des problèmes de vision et une perte auditive. Une incapacité psychomotrice sévère et des convulsions pharmacorésistantes sont également survenues. Ce trouble était autrefois appelé CDG-In.
MAGT1-CDG - À supprimer (ne pas savoir s'il s'agit d'un CDG)
MGAT2-CDG - Cette forme de CDG a été rapportée chez cinq personnes. Les symptômes neurologiques comprenaient des convulsions, des mouvements anormaux des mains, une incapacité psychomotrice et des problèmes de comportement. Des symptômes supplémentaires peuvent apparaître, notamment une dysmorphologie faciale, des malformations du squelette, des anomalies gastro-intestinales et des retards de croissance. Ce trouble s'appelait auparavant CDG-IIa.
Les autres troubles de la N-glycosylation des protéines sont: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, DSTOC-CDG, STG3-CDG, STT3A-CDG, STT3B- CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG et MAN1B1-CDG
TROUBLES DE LA PROTEINE O-GLYCOSYLATION
Certains de ces troubles sont mieux connus que les formes liées à l'azote et beaucoup portent des noms plus traditionnels. Dans certains cas, ils ont également été classés en tant que sous-types d’autres groupes parapluie (par exemple, la dystrophie musculaire). En général, les troubles de la glycosylation liée à l'O présentent davantage de caractéristiques dysmorphiques. Ces troubles incluent:
EXT1 / EXT2-CDG - Ces sous-types de CDG (également appelés exostoses multiples héréditaires) se caractérisent par de multiples excroissances osseuses ou tumeurs (exostoses) à l'extrémité croissante des os longs des jambes, des bras, des doigts et des orteils. Ces excroissances osseuses sont recouvertes de cartilage et continuent généralement à se développer jusqu'à la puberté. Les exostoses peuvent entraîner des déformations osseuses, des anomalies squelettiques, une compression nerveuse, une réduction de l'amplitude de mouvement des articulations et une petite taille. La malignité se produit dans environ 5%. Ils sont causés par des mutations des gènes EXT1 et EXT2. NORD a un rapport individuel sur ce trouble.
B4GALT7-CDG - Ce sous-type de CDG a été rapporté chez 27 patients. Les personnes affectées peuvent développer une apparence prématurément vieillie, des cheveux fins et bouclés, des sourcils clairsemés, une peau lâche mais élastique (hyperélastique), des articulations anormalement lâches ou mobiles (hyperlaxité articulaire), une microcéphalie et des symptômes du syndrome d'Ehlers-Danlos. Ce trouble est également connu sous le nom de forme progéroïde du syndrome d'Ehlers-Danlos.
GALNT3-CDG - Les personnes de ce sous-type de CDG présentent des dépôts de calcium progressifs dans la peau et les tissus sous-cutanés, lesquels forment éventuellement de grandes masses. Ces masses récurrentes et douloureuses peuvent entraîner une infection secondaire de la peau et des os et des lésions ulcéreuses dans la zone touchée. Des symptômes supplémentaires peuvent survenir. Des mutations du gène GALNT3 sont à l'origine de cette calcinose tumorale familiale hyperphosphorémique.
SLC35D1-CDG - Les mutations de perte de fonction du gène SLC35D1 sont à l'origine de la dysplasie de Schneckenbecken, une maladie du squelette caractérisée par un aplatissement de la colonne vertébrale (platyspondyly), des côtes courtes, des os anormalement courts et larges au niveau des membres inférieurs (fibulae) et une malformation de les os longs. De plus, le gros os large (ilium) qui forme la partie supérieure du pelvis peut être petit et sous-développé. Ce trouble est généralement fatal avant la naissance (avant la naissance).
B3GALTL-CDG - Les individus affectés (48 signalés) développent des anomalies oculaires affectant principalement la partie antérieure de l'œil appelée chambre antérieure. Ces anomalies comprennent un trouble de la structure transparente recouvrant le globe oculaire (opacités cornéennes) et des adhérences affectant la partie colorée de l’œil (iris). Des symptômes supplémentaires incluent une petite taille disproportionnée, un retard de développement, des degrés divers de déficience cognitive, des traits faciaux distinctifs comme une fente labiale et / ou palatine et une grande variété d'anomalies affectant d'autres systèmes organiques. Le trouble est également connu sous le nom de syndrome de Peters-plus.
LFNG-CDG - Les personnes atteintes de cette forme de CDG présentent des anomalies affectant le développement des os de la colonne vertébrale et des muscles associés. Des mutations du gène SCDO3 sont à l'origine de cette dysostose spondylocostale de type 3.
Certains troubles de la glycosylation liée à l'O sont également classés comme formes de dystrophie musculaire. Ces troubles comprennent des formes de dystrophie musculaire congénitale (CMD), notamment POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (syndrome de Walker-Warburg, maladie muscle-œil-cerveau et dystrophies musculaires du membre à la ceinture). Dans ces troubles particuliers, il se produit une glycosylation inappropriée d'une protéine (dystroglycane) trouvée sur la membrane des cellules musculaires, oculaires et cérébrales. Ces troubles sont collectivement appelés les dystroglycanopathies. NORD a des rapports individuels sur le syndrome de Walker-Warburg et la dystrophie musculaire de Fukuyama ainsi que des aperçus généraux sur la dystrophie musculaire congénitale et la dystrophie musculaire des ceintures. Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom du trouble spécifique comme terme de recherche dans la base de données sur les maladies rares.
Les autres troubles de la glycosylation des protéines comprennent: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG et SLC35D1-CDG.
DEFAUTS DE LA GLYCOSYLATION GLYCOSPHINOGLIPID ET GPI-ANCHOR
Les CDG causées par des anomalies de la glycosylation des lipides ont récemment été identifiées. Trois formes de ce sous-type ont été rapportées. Les chercheurs s'attendent à ce que des formulaires supplémentaires soient reconnus à l'avenir.
ST3GAL5-CDG - Les personnes affectées (environ 46 signalées) ont développé des convulsions infantiles (épilepsie). Au début des crises, le développement normal est entravé et des déficits de développement ou une régression (perte des compétences acquises précédemment) peuvent survenir. Les individus peuvent développer diverses anomalies oculaires, notamment une déviation de l’œil, une dégénérescence du nerf optique (atrophie optique), une perte de vision et éventuellement la cécité. Cette forme de CDG est également connue sous le nom d'épilepsie infantile d'Amish.
PIGM-CDG - Cette forme de CDG est caractérisée par des convulsions et des caillots sanguins affectant les veines hépatiques. Trois patients ont été rapportés.
PIGN-CDG - Cette forme de CDG est potentiellement associée à des symptômes étendus et variés. Les personnes touchées peuvent avoir une maladie neurologique grave, y compris une hypotonie, des convulsions et des retards de développement. Ils peuvent également présenter des mouvements oculaires involontaires rapides (nystagmus), des traits faciaux dysmorphiques et de multiples anomalies congénitales affectant plusieurs systèmes du corps, notamment les systèmes gastro-intestinal, génito-urinaire et cardiaque. PIGN-CDG a été signalé dans plusieurs familles.
PIGV-CDG - Cette forme de CDG se caractérise par des anomalies neurologiques, notamment des troubles cognitifs et des convulsions, ainsi que par des symptômes supplémentaires, notamment une dysmorphie faciale, des anomalies du squelette et une hyperphosphatasie. Les mutations du virus PIGV sont à l'origine de cette maladie rare, également appelée syndrome de Mabry (environ 18 patients décrits).
Les autres CDG de ce groupe comprennent: PIGA-CDG, PIGL-CDG et B4GALNT1-CDG.
DEFAUTS DE LA GLYCOSYLATION MULTIPLE ET D'AUTRES VOIES
Certains CDG sont dus à des défauts combinés de glycosylation. Par exemple, certaines personnes peuvent présenter des défauts affectant à la fois les voies de glycosylation liées à N et à 0. Les troubles de ce groupe comprennent:
DPM1-CDG - Signalée chez 12 enfants, cette forme de CDG se caractérise par une atteinte neurologique grave, notamment une altération du développement, des convulsions et diverses anomalies oculaires. Ce trouble était autrefois connu sous le nom de CDG-Ie.
MPDU1-CDG - Quatre enfants ont été signalés avec cette forme de CDG. Les symptômes incluent un retard psychomoteur grave, des épisodes d'augmentation du tonus musculaire (hypertonie) et une peau squameuse et rougeâtre. Un enfant a présenté un déficit transitoire en hormone de croissance et une petite taille. Ce trouble était autrefois appelé CDG-If.
SLC35C1-CDG - Neuf personnes ont été signalées atteintes de ce trouble caractérisé par un retard de croissance, des anomalies psychomotrices et des traits faciaux dysmorphiques. Les personnes touchées souffrent également d'infections bactériennes récurrentes. Ce trouble s'appelait auparavant CDG-IIc et est également appelé déficit en adhésion leucocytaire de type II. NORD a un rapport général sur les déficits d’adhésion des leucocytes.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) - Dix-sept nourrissons atteints ont développé une hypotonie et une ichtyose, terme général désignant un groupe d'affections cutanées squameuses, convulsions, microcéphalie progressive, insuffisance de croissance et / ou cardiomyopathie. Ce trouble était autrefois connu sous le nom de CDG-Im.
SRD5A3-CDG - Cette forme de CDG a été rapportée chez 11 personnes et se caractérise par des anomalies congénitales de l’œil, une hypotonie, une altération du développement. Des anomalies affectant la peau, notamment l'ichtyose, la peau sèche, l'érythrodermie et la dermatite atopique peuvent également survenir. Certaines personnes ont développé une ataxie cérébelleuse.
COG1-8-CDG - Ces sous-types de CDG impliquent le complexe de Golgi (COG) oligomère conservé, un complexe protéique de huit sous-unités consistant en plusieurs protéines apparentées, marquées de COG1 à COG8. Ces protéines sont nécessaires au bon développement et au bon fonctionnement du complexe de Golgi. Le complexe de Golgi (ou appareil) est une structure présente dans la plupart des cellules et contribue au processus de glycosylation. Bien que la fonction complète du complexe de Golgi ne soit pas complètement comprise, il change, trie, conditionne et transporte les protéines. Des défauts ont été identifiés dans les sous-unités COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 et 8. Les symptômes communs incluent une déficience intellectuelle, des problèmes d’alimentation, un retard de croissance, une hypotonie, une microcéphalie et une dégénérescence du cervelet (atrophie cérébelleuse).
ATP6V0A2-CDG - Il a été démontré que les mutations du gène ATP6V0A2 affectaient la glycosylation à la fois N-lié et O-lié. Des mutations de ce gène sont également connues pour provoquer un syndrome de cutis laxa autosomique récessif (ARCL) et de rides cutanées. Les personnes touchées ont développé une apparence faciale prématurée (progéroïde), une déficience cognitive, une déficience intellectuelle, une microcéphalie progressive, des convulsions et une ostéopénie, une affection caractérisée par une diminution de la minéralisation et de la perte osseuses.
SEC23B-CDG - La mutation du gène SEC23B est à l'origine d'un trouble appelé anémie dysérythropoïétique congénitale de type 2 (ou HEMPAS). Ce trouble se caractérise par un jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse), une rate anormalement grande (splénomégalie), des calculs biliaires (cholélithiase), une destruction prématurée des globules rouges (hémolyse) et de faibles taux de globules rouges en circulation (anémie).).
Les autres CDG de ce groupe incluent: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMD165, CDG, PGM1-CDG et PGM3-CDG.
CDG-x
Un nombre croissant d'individus présentant des anomalies non identifiées de la glycosylation ont été rapportés. Certaines de ces personnes présentent des signes et des symptômes similaires à ceux d’autres sous-types de CDG, alors que d’autres présentent des signes et des symptômes qui n’avaient pas été signalés auparavant dans CDG. Ces cas non identifiés sont collectivement appelés CDG-x.