Signes et symptômes des syndromes myasthéniques congénitaux
Le symptôme cardinal de tous les troubles myasthéniques est la faiblesse musculaire induite ou aggravée par l'effort. Ceci est appelé faiblesse fatigable. Chez les personnes en bonne santé, l'activité physique entraîne une légère diminution du nombre de quanta d'ACh libérés par le terminal nerveux qui n'altère pas la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire, mais qui est invalidante chez les patients myasthéniques chez lesquels la marge de sécurité est déjà réduite.
Chez certains patients atteints de SMC, la faiblesse se limite aux muscles alimentés (innervés) par les nerfs crâniens, ce qui provoque un double vison, une paupière tombante (ptose de la paupière), une faiblesse faciale, une élocution hypernasale ou trouble et des difficultés à avaler. Chez d'autres patients, les symptômes ci-dessus sont associés à une faiblesse des muscles des membres et du torse, provoquant une myasthénie généralisée. Dans d’autres encore, la faiblesse se limite aux muscles des membres et du torse, provoquant une « myasthénie gaine-membre».
Les troubles myasthéniques provoqués par des déficiences en enzymes nécessaires à la glycosylation des protéines peuvent également être associés à un retard de développement, des convulsions, une déficience intellectuelle, une neuropathie et des anomalies métaboliques de différents organes.
Plusieurs types de CMS différents ont été identifiés.1 Les types actuellement identifiés sont les suivants:
Présynaptique
Associé à la lame basale synaptique
Défauts dans le récepteur de l'acétylcholine
Défauts dans les protéines nécessaires au développement et à la maintenance normaux du plateau d'extrémité
Défaut congénital de glycosylation
Autres syndromes myasthéniques
Chaque type peut être subdivisé en plusieurs sous-types décrits ci-dessous.
PRESYNAPTIQUE CMS
Plaque terminale en carence en choline acétyltransférase (ChAT)
Une fois que l'acétylcholine est libérée du terminal nerveux, elle se lie au récepteur de l'acétylcholine pendant une brève période. Quand il est libéré du récepteur, il est rapidement décomposé (hydrolyse) par l'enzyme acétylcholinestérase en choline et en acétate. La choline libérée est transportée vers le terminal nerveux où l'enzyme choline acétyltransférase (ChAT) se reforme (resynthèse) de l'acétylcholine. L'acétylcholine resynthétisée est ensuite transportée dans les vésicules synaptiques, où elle devient disponible pour être libérée dans l'espace synaptique en fonction des besoins. Des mutations délétères dans le gène CHAT, seules ou en combinaison, modifient l'expression, l'efficacité catalytique ou la stabilité de la protéine ChAT.2,3
Le défaut de ChAT entraîne une diminution progressive de la teneur en acétylcholine des vésicules synaptiques au cours de l'activité et réduit donc l'amplitude du PPE, ce qui réduit la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire.
Certains patients présentent une hypotonie (faible tonus musculaire), une paralysie des muscles crâniens et des membres et une apnée (insuffisance respiratoire) à la naissance. D'autres sont normaux à la naissance et développent des attaques d'apnée pendant la petite enfance ou une enfance précipitée par une infection, une excitation ou aucune cause apparente.3-7 Chez certains enfants, une crise aiguë est suivie d'une insuffisance respiratoire qui dure plusieurs semaines.8 Quelques patients sont respirateurs. -dépendants et paralysés depuis la naissance3 et certains développent une atrophie cérébrale causée par un manque d'oxygène (hypoxie) lors d'épisodes d'apnée.3,7 D'autres s'améliorent avec l'âge, mais présentent toujours un pendage variable des paupières (ptosis), une altération des mouvements des muscles oculaires, fatigable faiblesse, et épisodes récurrents de cyanose, dans lesquels il existe une décoloration bleuâtre de la peau due à une respiration altérée et une oxygénation insuffisante du sang. Certains patients ne se plaignent que d'une faiblesse fatigable légère à modérée. La faiblesse est aggravée par l'exposition au froid, car cela réduit encore l'efficacité de l'enzyme mutante5.
Le traitement consiste en un traitement préventif (prophylactique) à la pyridostigmine (Mestinon), un médicament qui inhibe l'activité de l'acétylcholinestérase (qui décompose l'acétylcholine dans l'espace synaptique). Cela prolonge la durée de vie de l'acétylcholine dans l'espace synaptique et, par conséquent, le nombre de récepteurs de l'acétylcholine qu'il peut activer. Les parents des nourrissons touchés doivent recevoir un sac de sauvetage gonflable et un masque ajusté. Ils doivent également être initiés à l'injection intramusculaire de méthylsulfate de néostigmine (un autre inhibiteur de l'acétylcholinestérase). Il est conseillé d'installer un moniteur d'apnée chez eux.
SNAP25B Myasthenia
Un seul patient signalé à ce jour avait un SMC sévère associé à une réponse exceptionnellement exagérée aux stimuli cérébraux (hyperexcitabilité de la corticale cérébrale), à l'ataxie (manque de coordination) et à une déficience intellectuelle9. Des études génétiques ont révélé une modification dominante d'un acide aminé dans le gène SNAP25B. , qui produit une protéine essentielle requise par les vésicules synaptiques pour la libération d’acétylcholine (exocytose). Les plaques d'extrémité étaient structurellement normales à l'examen au microscope électronique. Le traitement par la 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), qui augmente le nombre de quanta libérés par l'influx nerveux, améliore la faiblesse de la patiente mais pas son ataxie ou sa déficience intellectuelle.
Déficit en Synaptotagmin 2
Synaptotagmin 2 est une autre protéine présynaptique. Il détecte la concentration de calcium dans le nerf terminal; lorsque cela est augmenté, il agit sur d'autres protéines pour initier la libération d'acétylcholine dans l'espace synaptique (exocytose). Dans deux familles, des mutations de ce gène ont provoqué une faiblesse musculaire des membres, une perte des réflexes tendineux et une amplitude réduite du potentiel d'action des fibres musculaires qui précède la contraction des fibres musculaires. Cette réponse ainsi que la faiblesse ont été temporairement améliorées par l'exercice. Le traitement de cette affection n’a pas été décrit.10
La rareté des vésicules synaptiques et la libération quantique avec facultés affaiblies
Les caractéristiques cliniques ressemblent à celles du gravis myasthénique auto-immun, mais le début est à la naissance ou au début de la petite enfance et les tests pour les anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine sont négatifs. Un diagnostic spécifique nécessite des études de microscopie électronique et d'électrophysiologie du plateau moteur. Un défaut présynaptique est révélé par une diminution sévère (à environ 20% de la normale) de la libération quantique d'acétylcholine par impulsion nerveuse, accompagnée d'une diminution proportionnelle du nombre de vésicules synaptiques dans le terminal nerveux. Ce CMS répond au traitement par pyridostigmine.11
SYNAPTIQUE BASE LAMINA-ASSOCIE
Plaque terminale en acétylcholinestérase (AChE)
L'acétylcholinestérase (AChE) comprend 12 sous-unités catalytiques qui décomposent rapidement (hydrolyse) l'acétylcholine, ainsi qu'une sous-unité collagénique, appelée ColQ, qui ancre la molécule entière à la lame basale de la plaque terminale. Les sous-unités sont des molécules protéiques uniques qui se combinent avec d'autres protéines pour former un complexe protéique plus important.
La protéine ColQ est composée de trois brins identiques, chacun d'eux se liant à 4 sous-unités catalytiques. Des études histochimiques et en microscopie électronique révèlent l'absence d'acétylcholinestérase du plateau terminal et des terminaisons nerveuses plus petites que la normale. Les patients gravement atteints présentent à la naissance une apnée et une faiblesse généralisée persistante tout au long de la vie. Les patients moins gravement atteints se présentent plus tard dans l’enfance12. Les patients ne réagissent pas ou ne sont pas aggravés par la pyridostigmine, qui agit en inhibant l’acétylcholinestérase. Le traitement n’est toujours pas satisfaisant, mais l’éphédrine13 et l’albutérol14 ont progressivement un effet bénéfique.
CMS associé à une carence en β2-laminine
La β2-laminine est un composant de la lame basale de différents tissus et est fortement exprimée dans les reins, les yeux et au niveau de la plaque d'extrémité, où la protéine est importante pour l'alignement approprié du terminal nerveux avec la région postsynaptique. La β2-laminine contribue également au développement et à l'organisation des deux régions. Les mutations de la β2-laminine entraînent le syndrome de Pierson, une maladie rare associée à des malformations des reins et des yeux. Un patient atteint du syndrome de Pierson avait un syndrome myasthénique. La malformation rénale a été corrigée par greffe rénale à l'âge de 15 mois. La libération quantitative par impulsion nerveuse et l'amplitude de la MEPP ont toutes deux été réduites. La microscopie électronique a révélé des terminaisons nerveuses anormalement petites, expliquant la diminution de la libération quantique. L'espace synaptique a été élargi et les replis jonctionnels ont été simplifiés, ce qui explique la diminution de l'amplitude de la MEPP15.
DEFAUTS DANS LE RECEPTEUR DE L'ACETYLCHOLINE (AChR)
Déficit primaire d'AChR
Le récepteur de l'acétylcholine est composé de 5 sous-unités. Les sous-unités sont des molécules protéiques uniques qui se combinent avec d'autres protéines pour former un complexe protéique plus important dans ce cas, le récepteur de l'acétylcholine. Deux de ces sous-unités sont appelées alpha (α) et les 3 autres sont appelées bêta (β), delta (δ) et epsilon (ε) chez l'adulte. Avant la naissance, la sous-unité fœtale contient un gamma (γ) au lieu d’une sous-unité ε.
En cas de déficit primaire en AChR, la quantité de AChR exprimée sur la plaque d'extrémité est réduite et la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire est altérée par la diminution de l'amplitude du PPE. Les déficits cliniques varient de légers à graves. Les patients présentant des mutations récessives dans la sous-unité ε sont généralement moins affectés que ceux présentant des mutations dans d'autres sous-unités car l'expression compensatoire de la sous-unité γ fœtale peut partiellement remplacer la sous-unité ε défectueuse.
Les patients les plus malades présentent une faiblesse musculaire oculaire, bulbaire et respiratoire sévère dès la naissance et ne survivent que grâce à une assistance respiratoire et à une alimentation par gavage. L’alimentation par gavage consiste à utiliser un petit tube étroit inséré dans les narines du nourrisson et allant dans la gorge jusqu’à l’estomac pour alimenter directement le nourrisson touché. Les nourrissons peuvent être sevrés d'un appareil respiratoire et commencer à tolérer les repas par voie orale au cours de leur première année de vie, mais ils présentent des poussées de pneumonie par aspiration et peuvent avoir besoin d'une assistance respiratoire intermittente pendant l'enfance et la vie adulte.
Le développement moteur est fortement retardé; ils apprennent rarement à faire des pas et ne peuvent marcher que sur une courte distance. Les patients plus âgés ferment la bouche en soutenant la mâchoire avec la main et élèvent les paupières avec les doigts. Des déformations faciales, une mâchoire saillante, des dents mal alignées (malocclusion) et une courbure anormale de la colonne vertébrale, telle qu'une scoliose ou une cyphoscoliose, deviennent perceptibles au cours de la deuxième décennie. Le volume musculaire est réduit. Les réflexes tendineux sont normaux ou hypoactifs.
Les patients moins gravement atteints présentent des handicaps physiques modérés dès la petite enfance. Les mouvements oculaires limités et le ptosis des paupières deviennent apparents au cours de la première année de vie. Ils se fatiguent facilement, marchent et escaladent difficilement les escaliers, ne peuvent pas suivre leurs pairs sportifs, mais peuvent effectuer la plupart des activités de la vie quotidienne. Les mutations dans les sous-unités α, β et δ AChR qui réduisent ou empêchent l’expression de l’AChR sont soit mortelles dans la vie embryonnaire, soit entraînent une invalidité marquée et une mortalité élevée après la naissance.
Chez les patients les moins atteints, le développement moteur n'est que légèrement retardé; ils ont seulement un ptosis léger des paupières et une limitation des mouvements oculaires. Ils sont souvent maladroits en sport, se fatiguent facilement et ne peuvent pas bien courir, grimper à la corde ou faire des pompes. Chez certains patients, un trouble myasthénique n'est suspecté que lorsqu'ils développent un arrêt respiratoire prolongé lors de l'exposition à un agent bloquant neuromusculaire au cours d'une procédure chirurgicale.
Le traitement consiste en la pyridostigmine, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase. Ce médicament augmente la durée de vie de l'acétylcholine dans l'espace synaptique, ce qui permet à chaque molécule d'acétylcholine de se lier de façon répétée à différents récepteurs de l'acétylcholine avant de quitter l'espace synaptique par diffusion. De nombreux patients tirent un bénéfice supplémentaire de l’utilisation de la 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) 16, qui prolonge la dépolarisation de la membrane présynaptique par impulsion nerveuse. Cela permet à plus de calcium d'entrer dans la terminaison nerveuse, ce qui augmente le nombre de quanta d'acétylcholine libérés par chaque impulsion nerveuse. Enfin, certains patients tirent un bénéfice supplémentaire de l'albutérol. 17
Défaut cinétique dans AChR: le syndrome du canal lent
Ce syndrome est dû à des mutations dominantes dans le gène du récepteur de l’acétylcholine (AChR) qui conduit à la fermeture anormalement lente du canal ionique AChR. Les ouvertures prolongées du canal ionique provoquent une surcharge de la région postsynaptique avec des ions chargés positivement, notamment du calcium. L'augmentation locale de la concentration en calcium endommage les plis jonctionnels et peut endommager les noyaux des fibres musculaires situés sous les plis. L'apparition des symptômes va de la petite enfance au début de la vie adulte. La maladie provoque une faiblesse sélective sévère et une perte de masse (atrophie) des muscles cervical, scapulaire et des extenseurs du poignet et du doigt.18
La marge de sécurité de la transmission synaptique est compromise par l’atteinte des plis jonctionnels avec la perte des récepteurs de l’acétylcholine et par la désensibilisation des récepteurs (absence de réaction) au cours de l’activité physiologique due à une exposition prolongée à l’acétylcholine.
Ce syndrome ne réagit pas à la pyridostigmine ni ne l'aggrave, mais il est amélioré par des doses relativement élevées de fluoxétine (Prozac) qui bloque (verrouille) le canal ionique du récepteur de l'acétylcholine et réduit ainsi la longueur des ouvertures de canal.19
Défaut Cinétique Dans AChR: Le Syndrome De Canal Rapide
Ce syndrome est transmis par héritage récessif et constitue l’opposé physiologique et anatomique du syndrome du canal lent.18 La longueur des ouvertures du canal AChR est réduite car les mutations réduisent la capacité de l’AChR de se lier à l’acétylcholine ou empêchent l’ouverture des canaux canal ionique AChR, ou parce qu’ils rendent le canal ionique instable par intermittence. L'intégrité structurelle de la plaque d'extrémité n'est pas affectée.
Ce syndrome ne se manifeste que si la seconde copie du gène de la sous-unité AChR n'est pas exprimée ou si les deux copies du gène hébergent la même mutation, de sorte que la mutation par canal rapide en dicte les conséquences cliniques. La marge de sécurité de la transmission neuromusculaire est réduite car le gène mutant réduit la probabilité et la longueur des ouvertures de canaux, ce qui réduit l'amplitude et la durée de l'EPP. Les conséquences cliniques varient de légères à graves. La plupart des patients répondent au traitement combiné à la pyridostigmine et au 3,4-DAP.
CMS prénatal provoqué par des mutations dans les sous-unités de la AChR et d'autres protéines spécifiques
Le premier syndrome myasthénique prénatal identifié a été attribué aux mutations de la sous-unité fœtale AChR γ. Chez les humains, la RACh hébergeant la sous-unité fœtale apparaît sur les fibres musculaires en développement vers la neuvième semaine de gestation et se concentre aux premières jonctions neuro-musculaires vers la seizième semaine de gestation. Par la suite, la sous-unité γ est remplacée par la sous-unité ε adulte et n’est plus présente sur les plateaux vertébraux fœtaux après la trente et unième semaine de gestation. Ainsi, les mutations néfastes de la sous-unité γ réduisent les mouvements du fœtus (hypomotilité) entre la seizième et la trente et unième semaine de gestation.20
Les conséquences cliniques à la naissance sont les suivantes: contractures des grosses articulations, petites masses musculaires, sangles autour du cou, des aisselles, des coudes, des doigts ou derrière les genoux, contractures de flexion des doigts, pieds à bascule avec talons proéminents et apparence faciale caractéristique avec un ptosis doux aux paupières et une petite bouche avec des coins baissés. Une contracture est une condition dans laquelle un joint devient définitivement fixé dans une position courbée ou redressée, limitant complètement ou partiellement le mouvement du joint affecté.
Les symptômes myasthéniques sont absents après la naissance car la sous-unité ε adulte normale est alors exprimée sur les plaques d'extrémité21. Des études récentes ont également identifié des syndromes mortels d'akinésie fœtale résultant de mutations nulles délétères dans les deux copies des sous-unités AChR α, β et δ, ainsi que dans d'autres gènes de la maladie CMS.
CMS CAUSÉ PAR DES DÉFAUTS DANS LE DÉVELOPPEMENT OU LA MAINTENANCE DE PLAQUE FIN
À ce jour, des mutations ont été détectées dans des gènes de protéines essentielles au développement et à la maintenance des plateaux moteurs. Comme pour la communication des signaux nerveux entre les cellules nerveuses et les fibres musculaires décrites ci-dessus, la santé et le développement du plateau moteur dépendent d'une séquence de réactions chimiques interdépendantes impliquant plusieurs gènes et leurs produits protéiques.
Ces gènes sont MuSK, Agrin, LRP4 et DOK-7. L'agrine est sécrétée dans l'espace synaptique par le nerf terminal où elle se lie à la protéine LRP4 liée aux lipoprotéines dans la membrane postsynaptique, créant ainsi un complexe protéique agrine-LRP4. Le complexe Agrin-LRP4 se lie ensuite à la MuSK et l’active. Cela améliore la phosphorylation de la MuSK et conduit à la formation de grappes de LRP4 et de MuSK. La MuSK activée de concert avec DOK-7 postsynaptique et d'autres protéines postsynaptiques agit sur Rapsyn pour concentrer l'AChR dans la membrane postsynaptique, améliore l'expression génique spécifique de la synapse par les noyaux postsynaptiques et favorise la différenciation postsynaptique. Le groupe LRP4, à son tour, favorise la différenciation des axones moteurs. Le système de signalisation agrin-LRP4-MuSK-Dok-7 est également essentiel au maintien de la structure de la jonction neuromusculaire adulte.22
Déficit en Agrine
Seuls quelques patients atteints de SMC liée à l'agrine ont été rapportés. La gravité des symptômes varie en fonction de la localisation des mutations dans le gène de l'agrine et du fait que les mutations affectent ou non l'expression de l'agrine23,24,25. Les conséquences sont graves lorsqu'une mutation qui gêne l'attachement de l'agrine à LRP4 domine le tableau clinique. . Chez une telle patiente, les contacts synaptiques étaient dispersés, les régions postsynaptiques faiblement différenciées, les terminaisons nerveuses petites et des modifications dégénératives des fibres musculaires sous les replis jonctionnels24. Un autre rapport décrit trois liens de parenté dans lesquels les mutations aginaires étaient associées. une perte progressive progressive de la jambe distale et plus tard des muscles du haut du bras.25 Le traitement de la CEM liée à l'agrine n'est pas satisfaisant, mais un patient a répondu partiellement à l'éphédrine24.
Déficit en LRP4
Il n'y a que deux rapports de CMS liés à LRP4. Le premier rapport décrivait une jeune fille de 17 ans présentant une faiblesse modérément grave de la ceinture de membre fatigable, des contacts synaptiques de forme irrégulière et une légère déficience en AChR au niveau de l'extrémité. Dans un muscle situé entre les côtes (muscle intercostal) de cette patiente, les MEPP et EPP étaient d'amplitude normale, ce qui indique que les mutations identifiées pourraient permettre d'éviter la transmission neuromusculaire dans certains muscles.26 Par la suite, deux sœurs atteintes de SMC modérément sévère et hébergeant une mutation homozygote gênant Il a été démontré que les LRP4 provenant de MuSK activant avaient des plaques terminales et un déficit en AChR de plaque terminale anormalement structurels et fonctionnels.27
Déficit de la MuSK
Cette maladie se présente à la naissance ou au début de la vie avec un ptosis des paupières ou une détresse respiratoire. Par la suite, il implique les muscles oculaire, facial et proximal, ainsi que, dans certaines parentés, les muscles bulbaires.28,29,30,31,32 L'introduction du gène mutant chez la souris entraîne des cycles récurrents de perte focale de l'alimentation nerveuse (traitement par la pyridostigmine est inefficace ou aggrave la maladie31. Un rapport récent indique que le traitement à l’albutérol a été très efficace chez deux frères34. Aucun génotype clairement défini- des corrélations phénotypiques (corrélation entre une mutation donnée et les caractéristiques cliniques) ont été observées.
Déficit en DOK-7
La DOK-7 est exprimée dans les fibres musculaires en développement et matures. En développant les fibres musculaires, il agit comme un activateur intrinsèque de la MuSK35. Dans un muscle mature, il est activé par la MuSK pour activer le rapsyn afin de concentrer les récepteurs de l’acétylcholine sur les plis jonctionnels et de promouvoir le développement et le maintien du plateau final. Ce CMS peut être léger ou grave. Les mutations pathogènes peuvent restreindre l'expression de la DOK-7 ou empêcher celle-ci de s'activer ou d'être activée par d'autres protéines intracellulaires. Il ne semble pas y avoir de corrélation constante entre les mutations identifiées et les caractéristiques cliniques.
Tous les patients affectés présentent une faiblesse des membres inférieurs avec une moindre faiblesse des muscles du visage et du cou, mais quelques-uns ont une faiblesse bulbaire sévère et peu ont une limitation significative des mouvements oculaires36,37. L'évolution clinique est légère à sévère. La maintenance et la dégradation des plaques d'extrémité sont mises en évidence par la destruction et le remodelage en cours des plaques d'extrémité. La transmission neuromusculaire est compromise par la diminution de la libération quantique du terminal nerveux par impulsion nerveuse et par une amplitude réduite du MEPP37. Il est important de noter que ce CMS est rapidement aggravé par la pyridostigmine, mais réagit bien avec le temps à l'éphédrine38 ou à l'albutérol.37
Déficit en Rapsyn
Rapsyn concentre et ancre les récepteurs de l'acétylcholine sur les plis jonctionnels39 et est nécessaire au développement des plis jonctionnels40. La plupart des patients présents au cours de la première année de vie41. Des contractures articulaires à la naissance et d'autres malformations congénitales se produisent dans près d'un tiers des cas42. les infections ou la fièvre peuvent déclencher des crises respiratoires pouvant causer des lésions cérébrales par manque d'oxygène (anoxie). 43,44 Les mouvements oculaires sont intacts chez la plupart des patients42. Des contacts synaptiques multiples apparaissent sur des fibres musculaires simples. Le déficit en récepteur de l'acétylcholine en plaque d'extrémité est plus léger que dans le déficit en récepteur primaire de l'acétylcholine42 et les plis jonctionnels ne sont pas bien différenciés. La plupart des patients répondent bien à la pyridostigmine; certains tirent des avantages supplémentaires de l'éphédrine ou de l'albutérol43 et d'autres sont encore améliorés par la 3,4-DAP.
Les Indo-Européens hébergent une mutation N88K commune dans le gène qui produit rapsyn, qui implique le remplacement d'une molécule d'asparagine (N) par une molécule de lysine (K) au codon 8845 (codon: séquence de 3 nucléotides adjacents constituant un code génétique un acide aminé spécifique). Différentes mutations empêchent l’auto-association des molécules de rapsyn ou leur liaison aux récepteurs de l’acétylcholine, ou empêchent le groupement de ces récepteurs induit par l’agrine-MuSK-LRP4, ou diminuent l’expression de la rapsyn.40,46 Il n’existe pas de corrélation génotype-phénotype (corrélation entre donnée et les caractéristiques cliniques), sauf que les patients juifs du Proche-Orient porteurs d’une mutation homozygote de type E-box (E-box: séquence située avant la région codante d’un gène impliqué dans la régulation de l’expression des gènes) ont une évolution plus modérée avec un ptosis des paupières, grande mâchoire saillante, grave faiblesse des muscles masticateur et facial et discours hypernasal.
SYNDROMES MYASTHENES ASSOCIES A DES DEFAUTS CONGENITAL DE GLYCOSYLATION
La glycosylation est le processus par lequel des ‘arbres’ de sucre ou des résidus (glycanes) sont créés, modifiés et chimiquement liés à certaines protéines ou graisses (lipides). Lorsque ces molécules de sucre sont liées à des protéines, elles forment des glycoprotéines; quand ils sont attachés aux lipides, ils forment des glycolipides. Les glycoprotéines et les glycolipides ont de nombreuses fonctions importantes dans tous les tissus et tous les organes. La glycosylation implique de nombreux gènes différents, codant pour de nombreuses protéines différentes telles que les enzymes. Une déficience ou une carence en l'une de ces enzymes peut entraîner divers symptômes pouvant affecter plusieurs systèmes d'organes.
La glycosylation en peptides naissants augmente leur solubilité, leur repliement, leur stabilité, leur assemblage et leur transport intracellulaire. Les peptides sont des composés d'acides aminés et peuvent remplir une vaste gamme de fonctions dans le corps. La O-glycosylation implique l'ajout de résidus de sucre aux acides aminés serine et thréonine; La N-glycosylation se produit par étapes successives qui décorent le groupe amino de l’acide aminé asparagine.48,49.
À ce jour, il a été démontré que des défauts dans quatre enzymes sous-jacentes à la N-glycosylation provoquaient un CMS: GFPT1,50,51 DPAGT1,52,53 ALG2 et ALG14.54. Accumulation de petits tubules dans les fibres musculaires, appelés agrégats tubulaires. sont un indice pour le diagnostic mais ne sont pas vus chez tous les patients. Comme les protéines glycosylées sont présentes sur tous les sites de plaque d'extrémité, la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire est probablement compromise par une combinaison de défauts pré et post-synaptiques.
GFPT1Deficiency
GFPT1 contrôle l'entrée de glucose dans la voie de glycosylation. Un défaut dans GFPT1 prédit une glycosylation réduite, et donc une fonction défectueuse, de plusieurs protéines associées à la plaque terminale50. Les contacts synaptiques sont petits et les régions postsynaptiques sont peu développées .51 Un patient dont les mutations ont aboli l'expression de l'exon spécifique au muscle de GFPT1 avait faiblesse grave des muscles du visage, du bulbaire et des voies respiratoires, et est paralysé depuis la naissance. Elle présente une myopathie vacuolaire, une libération quantique réduite évoquée par l'influx nerveux et une faible amplitude de la MEPP. La myopathie vacuolaire est une maladie musculaire qui est associée au développement de poches ou d'espaces anormaux appelés vacuoles dans le tissu musculaire.
Déficit DPAGT1
DPAGT1 catalyse la première étape engagée de la glycosylation de la protéine N-liée. Le déficit en DPAGT1 prédit une glycosylation altérée par l'asparagine de plusieurs protéines réparties dans l'organisme, mais chez les 5 premiers patients porteurs de mutations du gène DPAGT1, seule la transmission neuromusculaire a été affectée de manière défavorable52. Une étude ultérieure menée chez deux frères et sœurs et un troisième handicap.9 Les frères et sœurs réagissent mal à la pyridostigmine et à la 3,4-DAP; le troisième patient a été partiellement amélioré par pyridostigmine et albuterol. Les études sur les muscles intercostaux ont montré une disproportion de types de fibres, de petits agrégats tubulaires dans certaines fibres musculaires et des vacuoles autophages (des vacuoles qui dégradent et digèrent les structures subcellulaires). La libération quantique évoquée, l'amplitude de la MEPP et la teneur en récepteurs de l'acétylcholine en plaque terminale ont tous été réduits à environ 50% de la normale.
Carences-en ALG2 et ALG14
ALG2 catalyse les deuxièmes et troisièmes étapes engagées de la N-glycosylation. Dans une famille, quatre frères et sœurs affectés présentaient une mutation homozygote délétère et un troisième patient était homozygote pour une mutation de faible expression. ALG14 forme un complexe enzymatique avec ALG13 et DPAGT1 et contribue également à la première étape engagée de la N-glycosylation. Dans une famille, deux frères et sœurs affectés portaient deux mutations récessives différentes. L'ultrastructure de la plaque d'extrémité et les paramètres de transmission neuromusculaire n'ont pas été étudiés54.
AUTRES SYNDROMES MYASTHENES CONGENITAUX
Syndrome de délétion PREPL
Le syndrome d'hypotonie-cystinurie est provoqué par des délétions récessives impliquant les gènes SLC3A1 et PREPL au chromosome 2p21. Les principales caractéristiques cliniques sont la cystinurie, le déficit en hormone de croissance, la faiblesse musculaire, le ptosis des paupières et les problèmes d'alimentation. La cystinurie est un trouble métabolique héréditaire caractérisé par le mouvement anormal (transport) dans les intestins et les reins de certains composés chimiques organiques (acides aminés).
Une patiente présentant un déficit PREPL isolé présentait des symptômes myasthéniques depuis la naissance et un déficit en hormone de croissance, mais ne présentait aucune cystinurie et répondait de manière transitoire à la pyridostigmine pendant la petite enfance55. par conséquent, le déficit en PREPL détermine le phénotype. L’expression PREPL était absente des muscles et des plateaux vertébraux du patient. Les études de plaque terminale ont révélé une diminution de la libération évoquée quantique et une faible amplitude de la MEPP malgré une expression robuste du récepteur de l'acétylcholine en plaque terminale55. PREPL étant un activateur essentiel de la protéine adaptatrice associée à la clathrine 1 (AP1) 56, le transporteur vésiculaire de l'acétylcholine est nécessaire pour remplir vésicules contenant de l’acétylcholine, 57 la petite MPPE est attribuée à une diminution de la teneur vésiculaire en acétylcholine.
Myasthénie Na-Channel
Deux patients atteints de ce syndrome ont été identifiés à ce jour. Le premier patient a présenté de brusques épisodes de faiblesse respiratoire et faciale, associés à une faiblesse des muscles, nécessaires pour parler et déglutir depuis la naissance, durant une période allant de 3 à 30 minutes, caractéristiques d'une paralysie périodique et d'un trouble myasthénique. Des études sur la transmission neuromusculaire ont révélé que les PPE d'amplitude normale, souvent défaillants, généraient des potentiels d'action musculaire indiquant que les canaux sodiques voltage-dépendants (gène SCN4A) étaient en cause. Le gène des canaux sodiques voltage-dépendants (SCN4A) hébergeait deux mutations récessives qui ont rendu le canal sodique inactif peu de temps après son activation par le PPE.58 Un deuxième patient présentant des résultats cliniques similaires a récemment été identifié. Chez ce patient, deux mutations récessives différentes dans le canal sodique voltage-dépendant ont provoqué une inactivation anormale du canal sodique (Na) par activité.59
CMS causée par une carence en plectine
La plectine, codée par le gène PLEC, a différentes formes (appelées isoformes) spécifiques aux tissus et aux organites, qui servent à relier les filaments cytosquelettiques aux organites cibles60-62. Les organelles sont un terme général désignant un nombre quelconque de structures organisées ou spécialisées au sein de l'organisme. une cellule vivante.
La plectine est concentrée sur les sites de stress mécanique. Par exemple, dans le muscle squelettique, il est présent sous les plis jonctionnels des plaques d'extrémité, sous la membrane superficielle de la fibre musculaire, au niveau des disques Z (minces bandes de protéines marquant les limites des unités contractiles adjacentes) et autour des noyaux et des mitochondries. , qui se trouvent par centaines dans pratiquement chaque cellule du corps et qui génèrent la plus grande partie de l’énergie cellulaire.
Dans la peau, il est associé à des hémidesmosomes (structures en forme de cheville qui relient les cellules épithéliales à la membrane basale sous-jacente). Seules ou en combinaison, les mutations de la plectine peuvent provoquer une maladie de la peau appelée « épidermolyse bulleuse simple (EBS)», une dystrophie musculaire progressive et parfois un syndrome myasthénique. Les deux patients sur lesquels l'auteur a enquêté présentaient un syndrome myasthénique EBS, dû à des MPP de faible amplitude, provoquée par des plis jonctionnels dégénératifs, ainsi qu'une dystrophie musculaire associée à la luxation des noyaux des fibres musculaires, des mitochondries et des myofibrilles (unités de base de cellules musculaires). ) ainsi que des défauts de la membrane superficielle de la fibre musculaire, entraînant une surcharge en calcium et une dégénérescence des fibres musculaires.63
CMS associé à des défauts dans le support de citrate synthase mitochondrial SLC25A1
Le gène SLC25A1 code pour une protéine de transport qui est responsable du mouvement du citrate à travers les membranes internes des mitochondries. Des mutations du gène SLC25A1 interfèrent avec le développement du cerveau, des yeux et de la motricité.64
Deux frères et sœurs nés de parents consanguins avaient un CMS associé à une déficience intellectuelle et le séquençage de l'exome entier a révélé qu'ils portaient une mutation homozygote dans SLC25A1. Des études ultérieures ont montré que la mutation altère l'activité de transport de l'enzyme et que l'inactivation du gène équivalent à SLC25A1 chez le poisson zèbre empêchait les axones moteurs d'innerver les fibres musculaires.65 Un troisième patient qui présentait deux mutations récessives de SLC25A1 présentait également des symptômes myasthéniques nerfs optiques sous-développés, corps calleux non développé (structure reliant les deux hémisphères cérébraux) et excrétion excessive de l'acide 2-hydroxyglutarique dans les urines.64
CMS associé aux myopathies centronucléaires
Une ptose des paupières, une faiblesse des muscles oculaires et faciaux externes, une intolérance à l'exercice, une étude EMG décrémentielle et une réponse à la pyridostigmine ont été documentées chez des patients atteints de myopathies centronucléaires (CNM) causées par des mutations de l'amphiphysine (BIN1), 66 myotubularine (MTM1), 67 et de la dynamine 2 (DNM2) 68, ainsi que chez d'autres patients atteints de MCN sans mutation identifiée69.