Traitement du syndrome de CHARGE
Bien que ces enfants aient de nombreux problèmes, ils peuvent survivre et devenir des citoyens sains et heureux. De nombreuses anomalies structurelles (atrésie choanale, malformations cardiaques, fente labiale, etc.) peuvent être corrigées chirurgicalement. D'autres problèmes, tels que les problèmes d'alimentation et les déficits de la parole et du langage, peuvent nécessiter des années de thérapie et d'autres interventions. Les nourrissons diagnostiqués avec le syndrome CHARGE devront être suivis par un certain nombre de spécialistes médicaux et du développement, en fonction de leurs besoins individuels. Parmi les médecins spécialistes qui suivent souvent les enfants atteints du syndrome de CHARGE figurent la génétique, la cardiologie, l'audiologie et l'ORL, l'ophtalmologie, l'urologie et l'endocrinologie.
Plus de 50% des enfants atteints du syndrome CHARGE souffrent de troubles du sommeil et l'apnée obstructive du sommeil semble prévaloir chez les enfants atteints du syndrome CHARGE. Tous les traitements classiques de l'apnée obstructive du sommeil atténuent les symptômes. La toxine botulinique A (Botox) a été utilisée pour réduire l'excès de sécrétions salivaires chez un nourrisson dépendant du ventilateur et souffrant du syndrome de CHARGE qui aurait nécessité une trachéotomie. Des anomalies veineuses de l'os temporal étaient présentes chez 10 des 18 patients (56%) atteints du syndrome de CHARGE. Le modèle d'anomalie veineuse suggère que le bulbe sinus / jugulaire sigmoïde ne parvient pas à se développer complètement, ce qui entraîne la persistance des veines émissaires. La reconnaissance de ces structures veineuses anormales au cours d'une chirurgie otologique est essentielle pour éviter des saignements potentiellement catastrophiques.
L'analyse de la CHD7 chez 12 patients atteints de dysplasie du canal semi-circulaire et de caractéristiques cliniques variables du syndrome de CHARGE a révélé 6 mutations de CHD7, dont 5 chez des patients remplissant les critères de diagnostic du syndrome typique de CHARGE, et trois non diagnostiquées auparavant. Parmi les 7 enfants atteints de CHARGE et d'une perte auditive profonde congénitale, tous avaient des nerfs auditifs hypoplasiques ou absents, affectant leurs résultats avec des implants cochléaires. Sur les 30 oreilles évaluées par tomodensitométrie, 28 (93%) présentaient des anomalies majeures de l'oreille interne, notamment une hypoplasie ou une aplasie des canaux semi-circulaires et des anomalies de la cochlée et du vestibule. La tomodensitométrie a révélé un rétrécissement ou une occlusion de l'ouverture cochléaire dans 16 oreilles, dont l'une avait une audition normale. Sur 8 patients avec une perte auditive neuro-sensorielle profonde ayant subi une imagerie par résonance magnétique, 13 des 14 oreilles ont des nerfs cochléaires absents ou déficients. En raison des implications de la déficience du nerf cochléaire dans la prise de décision thérapeutique en matière d'implantation cochléaire, l'évaluation par IRM du huitième nerf doit être envisagée chez les patients CHARGE présentant une perte auditive neuro-sensorielle profonde. Chez les patients présentant une anatomie de l'oreille moyenne nettement anormale, une chirurgie guidée par tomodensitométrie s'est révélée utile. Ces enfants se sont vus proposer une approche d’intervention précoce bilingue, utilisant la langue des signes et la langue verbale, afin d’obtenir les meilleurs résultats linguistiques. Les enfants atteints du syndrome de CHARGE et d'une perte auditive progressive profonde ont bien réussi avec les implants cochléaires et ont continué à utiliser le langage verbal. De nombreux patients ont subi une implantation cochléaire, la plupart des patients présentant des résultats favorables. Un diamètre plus important du nerf cochléovestibulaire sur l'imagerie et l'absence de déficience intellectuelle sévère étaient des facteurs liés à de meilleurs résultats après l'implantation cochléaire, plutôt que le type de mutations CHD7. L'implantation auditive du tronc cérébral peut être une option viable chez les patients atteints du syndrome de CHARGE qui n'ont pas bénéficié de l'implantation cochléaire.
Un nouveau modèle murin du dysfonctionnement de CHD7, appelé Looper, héberge une mutation non-sens au sein du gène Chd7. Les souris Looper présentent un retard de croissance, une asymétrie faciale, des défauts vestibulaires, des anomalies oculaires, une hyperactivité, une malformation des osselets, une perte auditive et un dysfonctionnement vestibulaire. Chd7 régule également les gènes impliqués dans le guidage des cellules de la crête neurale, démontrant ainsi un rôle important dans la pathogenèse du syndrome de CHARGE. Les souris présentant des mutations hétérozygotes Chd7 présentent une dysgenèse canalaire semi-circulaire et une neurogenèse anormale de l'oreille interne. Chd7 est fortement exprimé dans les cellules ciliées matures internes et externes, les neurones ganglionnaires en spirale, les épithéliums sensoriels vestibulaires et les osselets de l'oreille moyenne.
Parmi les 202 patients atteints de mutations CHD7 et du syndrome CHARGE, une large gamme de malformations cardiaques dans 74% de cette cohorte de patients. Les défauts conotruncaux et les défauts septaux auriculo-ventriculaires étaient surreprésentés chez les patients présentant une mutation de CHD7 par rapport aux patients atteints de malformation cardiaque non syndromique. Cependant, les mutations de CHD7 ne sont pas une cause majeure de malformations cardiaques septales et conotruncales atrioventriculaires. Des travaux sur des modèles murins démontrent que CHD7 joue un rôle important dans le mésoderme cardiogénique au cours du développement cardiovasculaire.
Parmi les 25 patients atteints du syndrome CHARGE, 76% des sujets présentaient un trouble endocrinien quelconque: petite taille (72%), hypogonadisme hypogonadotrope (60%), hypothyroïdie (16%) et hypopituitarisme combiné (8%). Une mutation de CHD7 a été trouvée chez 80% de ces sujets. L’analyse de la croissance de 19 enfants atteints du syndrome de CHARGE a révélé une perte significative de la longueur médiane du corps, vers 4 semaines environ, de -0,5 à -2,3 écarts-types (SDS). À 1 an, la longueur médiane était de -2,6 SDS et elle est restée faible jusqu'à l'âge de 5 ans, lorsque la valeur la plus basse a été établie à -2,8 SDS. L'indice de masse corporelle (IMC) médian a augmenté de façon significative, passant de -1,15 SDS à 1 an à -0,15 SDS à 5 ans. Les enfants atteints du syndrome de CHARGE présentaient des données de taille et de poids presque normales à la naissance, un seul des 19 nourrissons ayant une longueur en dessous de la moyenne pour leur âge gestationnel. Parmi les 16 enfants atteints du syndrome de CHARGE, de petite taille et de niveaux d'hormone de croissance sérique (GH) sériques, les doses conventionnelles d'hormone de croissance ont eu un effet positif sur la vitesse de croissance à court terme, sans aucun problème de sécurité ni d'effet défavorable sur l'IMC. Au début du traitement par GH, la taille était de -3,6 SDS et, après 2,7 années de traitement par GH, la taille avait augmenté à -2,2 SDS chez ces patients atteints du syndrome de CHARGE. La gestion hormonale aide également à traiter les symptômes de l'hypogonadisme. Parmi les 209 patients atteints du syndrome de Kallman n'ayant pas été diagnostiqués avec le syndrome CHARGE, des mutations dans CHD7 ont été trouvées chez 24 patients (11,5%). Parmi les 783 patients présentant un déficit isolé en hormone de libération des gonadotrophines ne présentant pas de caractéristiques CHARGE complètes, des variants de CHD7 ont été trouvés dans 5,2% de cette cohorte (73% de faux-sens et 27% de variants d'épissage), dont 75% étaient délétères. Les embryons de souris mutantes Chd7 présentent des réductions dépendantes de la dose de CHD7 des niveaux d'expression de Fgfr1, Bmp4 et Otx2 dans le placode olfactif, ce qui suggère que CHD7 joue un rôle essentiel dans le développement et le maintien de neurones hormones libérant des gonadotrophines pour réguler la puberté et la reproduction.
Les autres personnes impliquées dans le traitement des enfants atteints de CHARGE comprennent des spécialistes sourds / aveugles, des ergothérapeutes, des kinésithérapeutes et des orthophonistes. Les thérapies appropriées et les interventions éducatives doivent prendre en compte les pertes auditives et visuelles présentes. L'intelligence des enfants atteints de CHARGE est souvent sous-estimée en raison de la combinaison des problèmes d'audition et de vision. Un spécialiste sourd / aveugle (et pas seulement un spécialiste de la vision et un spécialiste de l'audition) est essentiel pour tout enfant ayant une personne ayant à la fois une perte de vision et une perte auditive.
Le conseil génétique peut être bénéfique pour les personnes touchées et leurs familles. Les autres traitements sont symptomatiques et de soutien. Une approche d'équipe est essentielle pour ces enfants complexes.