Les causes du syndrome d'Alport
Le syndrome d'Alport est causé par des mutations de gènes spécifiques. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace ou absent. En fonction des fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques du corps.
Le gène COL4A5 est situé sur le chromosome X. Les gènes COL4A3 et COL4A4 sont situés sur le chromosome 2. Les chromosomes, présents dans le noyau des cellules humaines, sont porteurs de l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X.
Le syndrome d'Alport lié à l'X est causé par des mutations du gène COL4A5, qui réside sur le chromosome X. Les troubles liés à l'X provoquent des symptômes plus graves chez les hommes touchés que chez les femmes atteintes. Les femelles ont deux chromosomes X dans leurs cellules, mais l'un des chromosomes X est «désactivé» ou inactivé durant le développement, processus appelé «lyonisation», et tous les gènes de ce chromosome sont inactivés. La lyonisation est un processus aléatoire, qui varie d’un tissu à l’autre; dans les tissus, il peut également varier d'une cellule à l'autre. Les femmes dont le gène de la maladie est présent sur un chromosome X sont hétérozygotes pour ce trouble, ce qui signifie qu'elles possèdent une copie anormale du gène et une copie normale. À la suite du processus de lyonisation, la plupart des femmes hétérozygotes ont environ 50% du X normal et 50% du X mutant exprimé dans chaque tissu et ne présentent généralement que des symptômes moins graves du trouble.
En raison du caractère aléatoire du processus de lyonisation, il existe des exceptions à cette règle, en particulier si l'inactivation d'une copie du chromosome X est significativement «faussée» en faveur de l'une des copies. Si la copie normale prévaut, les femmes hétérozygotes peuvent être et rester complètement asymptomatiques. Si la copie mutante prévaut, les femmes hétérozygotes peuvent être touchées aussi gravement que les hommes.
Contrairement aux femmes, les hommes ne possèdent qu'un chromosome X. Si un homme hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il développera la maladie. Un homme atteint d'un trouble lié à l'X transmet le gène de la maladie à toutes ses filles. Ces dernières seront hétérozygotes parce qu'elles hériteront d'une copie normale du gène de leur mère. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils car le chromosome Y (pas le chromosome X) est toujours transmis à la progéniture mâle. Une femme qui est hétérozygote pour un trouble lié à l'X a 50% de chances avec chaque grossesse d'avoir une fille hétérozygote, 50% de chance d'avoir une fille avec deux copies normales du gène, 50% de chance d'avoir un fils affecté avec la maladie et 50% de chances d’avoir un fils indemne. Environ 15% des hommes atteints de XLAS ont une mutation qui se produit de manière aléatoire (spontanément) sans raison connue. Dans ces cas, la mutation n'a pas été héritée de la mère.
Le syndrome d'Alport autosomique récessif est causé par des mutations dans les deux copies des gènes COL4A3 ou COL4A4. Les autosomes sont les chromosomes non sexuels qui portent la plupart de nos gènes. Il y a 22 autosomes et les cellules ont deux copies de chaque autosome, l'une héritée de la mère et l'autre du père. Chaque cellule a deux copies (allèles) de chaque gène autosomal. Les maladies génétiques autosomiques récessives se produisent lorsqu'un individu hérite d'une copie anormale d'un gène de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera hétérozygote pour la maladie et pourra présenter ou non des symptômes. Le risque pour deux parents hétérozygotes de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant hétérozygote comme ses parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le syndrome d'Alport autosomique dominant est causé par des mutations dans une copie du gène COL4A3 ou du gène COL4A4. Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les chercheurs ont déterminé que la progression et la gravité du syndrome d'Alport ont tendance à varier en fonction de la mutation spécifique présente dans un gène ainsi que de l'emplacement spécifique de la mutation sur le gène. Cette corrélation est connue sous le nom de corrélation génotype-phénotype. Elle permet aux médecins de prédire les personnes à risque d'insuffisance rénale précoce ou plus susceptibles de développer des anomalies extra-rénales. Plus de 1000 mutations différentes ont été identifiées dans XLAS.
Certaines personnes atteintes du syndrome d'Alport ont une perte de matériel génétique (microdélétion) et une perte de fonction de plusieurs gènes adjacents (syndrome du gène contigu) sur le bras long du chromosome X, qui affecte à la fois les gènes COL4A5 et COL4A6. En plus des symptômes classiques du syndrome d'Alport, les personnes affectées peuvent développer une léiomyomatose (tumeurs du muscle lisse non malignes). Ceci est connu sous le nom de syndrome d'Alport avec léiomyomatose diffuse. Le complexe AMME est un autre trouble impliquant un syndrome de gène contigu associé au syndrome d'Alport lié à l'X. Pour plus d'informations sur ces troubles, voir la section Troubles associés ci-dessous.
Les gènes COL4A3, COL4A4 et COL4A5 créent (codent) des protéines, appelées chaînes alpha du collagène IV, une famille de protéines constituant le principal composant structural des membranes basales, en particulier celles des reins, des oreilles et des yeux. Les membranes basales sont des matrices protéiques délicates qui séparent la fine couche externe de tissu (épithélium) d’une structure du tissu sous-jacent. La membrane basale ancre l'épithélium au tissu conjonctif lâche situé en dessous et sert également de barrière. Le gène COL4A3 code pour la chaîne alpha-3 du collagène IV. Le gène COL4A4 code pour la chaîne alpha-4 du collagène IV. Le gène COL4A5 code pour la chaîne alpha-5 du collagène IV. Les mutations dans ces gènes entraînent de faibles niveaux de copies fonctionnelles des protéines correspondantes, ce qui entraîne une mauvaise santé et le maintien du collagène IV. Les effets négatifs des anomalies du collagène IV se traduisent par des lésions progressives des membranes basales et finalement par des signes et des symptômes du syndrome d’Alport.
Par exemple, dans les reins, la membrane basale glomérulaire (GBM) est un composant essentiel des parois des petits vaisseaux sanguins (capillaires) constituant les glomérules. Les glomérules sont les unités filtrantes du rein. Le sang circule dans de très petits capillaires dans chaque glomérule où il est filtré à travers le GBM pour former de l'urine. Le collagène IV agit pour renforcer et maintenir le GBM ensemble. Chez les personnes atteintes du syndrome d'Alport, le GBM est initialement mince et peut développer des ruptures microscopiques qui permettent aux cellules sanguines de s'infiltrer dans l'urine, provoquant une hématurie. Les cellules des glomérules répondent au collagène anormal IV en fixant d’autres protéines conduisant à un épaississement du GBM tout en altérant sa capacité à maintenir les protéines hors de l’urine. Cela entraîne une protéinurie. Des lésions supplémentaires telles que la formation de tissu cicatriciel (fibrose) dans les reins peuvent également se produire. Les dommages au GBM et aux reins sont progressifs, entraînant une détérioration de la fonction rénale et, dans de nombreux cas, une insuffisance rénale éventuellement.
Le syndrome d'Alport est causé par des mutations de gènes spécifiques. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace ou absent. En fonction des fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques du corps.
Le gène COL4A5 est situé sur le chromosome X. Les gènes COL4A3 et COL4A4 sont situés sur le chromosome 2. Les chromosomes, présents dans le noyau des cellules humaines, sont porteurs de l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X.
Le syndrome d'Alport lié à l'X est causé par des mutations du gène COL4A5, qui réside sur le chromosome X. Les troubles liés à l'X provoquent des symptômes plus graves chez les hommes touchés que chez les femmes atteintes. Les femelles ont deux chromosomes X dans leurs cellules, mais l'un des chromosomes X est «désactivé» ou inactivé durant le développement, processus appelé «lyonisation», et tous les gènes de ce chromosome sont inactivés. La lyonisation est un processus aléatoire, qui varie d’un tissu à l’autre; dans les tissus, il peut également varier d'une cellule à l'autre. Les femmes dont le gène de la maladie est présent sur un chromosome X sont hétérozygotes pour ce trouble, ce qui signifie qu'elles possèdent une copie anormale du gène et une copie normale. À la suite du processus de lyonisation, la plupart des femmes hétérozygotes ont environ 50% du X normal et 50% du X mutant exprimé dans chaque tissu et ne présentent généralement que des symptômes moins graves du trouble.
En raison du caractère aléatoire du processus de lyonisation, il existe des exceptions à cette règle, en particulier si l'inactivation d'une copie du chromosome X est significativement «faussée» en faveur de l'une des copies. Si la copie normale prévaut, les femmes hétérozygotes peuvent être et rester complètement asymptomatiques. Si la copie mutante prévaut, les femmes hétérozygotes peuvent être touchées aussi gravement que les hommes.
Contrairement aux femmes, les hommes ne possèdent qu'un chromosome X. Si un homme hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il développera la maladie. Un homme atteint d'un trouble lié à l'X transmet le gène de la maladie à toutes ses filles. Ces dernières seront hétérozygotes parce qu'elles hériteront d'une copie normale du gène de leur mère. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils car le chromosome Y (pas le chromosome X) est toujours transmis à la progéniture mâle. Une femme qui est hétérozygote pour un trouble lié à l'X a 50% de chances avec chaque grossesse d'avoir une fille hétérozygote, 50% de chance d'avoir une fille avec deux copies normales du gène, 50% de chance d'avoir un fils affecté avec la maladie et 50% de chances d’avoir un fils indemne. Environ 15% des hommes atteints de XLAS ont une mutation qui se produit de manière aléatoire (spontanément) sans raison connue. Dans ces cas, la mutation n'a pas été héritée de la mère.
Le syndrome d'Alport autosomique récessif est causé par des mutations dans les deux copies des gènes COL4A3 ou COL4A4. Les autosomes sont les chromosomes non sexuels qui portent la plupart de nos gènes. Il y a 22 autosomes et les cellules ont deux copies de chaque autosome, l'une héritée de la mère et l'autre du père. Chaque cellule a deux copies (allèles) de chaque gène autosomal. Les maladies génétiques autosomiques récessives se produisent lorsqu'un individu hérite d'une copie anormale d'un gène de chaque parent. Si une personne reçoit un gène normal et un gène de la maladie, la personne sera hétérozygote pour la maladie et pourra présenter ou non des symptômes. Le risque pour deux parents hétérozygotes de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant hétérozygote comme ses parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le syndrome d'Alport autosomique dominant est causé par des mutations dans une copie du gène COL4A3 ou du gène COL4A4. Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les chercheurs ont déterminé que la progression et la gravité du syndrome d'Alport ont tendance à varier en fonction de la mutation spécifique présente dans un gène ainsi que de l'emplacement spécifique de la mutation sur le gène. Cette corrélation est connue sous le nom de corrélation génotype-phénotype. Elle permet aux médecins de prédire les personnes à risque d'insuffisance rénale précoce ou plus susceptibles de développer des anomalies extra-rénales. Plus de 1000 mutations différentes ont été identifiées dans XLAS.
Certaines personnes atteintes du syndrome d'Alport ont une perte de matériel génétique (microdélétion) et une perte de fonction de plusieurs gènes adjacents (syndrome du gène contigu) sur le bras long du chromosome X, qui affecte à la fois les gènes COL4A5 et COL4A6. En plus des symptômes classiques du syndrome d'Alport, les personnes affectées peuvent développer une léiomyomatose (tumeurs du muscle lisse non malignes). Ceci est connu sous le nom de syndrome d'Alport avec léiomyomatose diffuse. Le complexe AMME est un autre trouble impliquant un syndrome de gène contigu associé au syndrome d'Alport lié à l'X. Pour plus d'informations sur ces troubles, voir la section Troubles associés ci-dessous.
Les gènes COL4A3, COL4A4 et COL4A5 créent (codent) des protéines, appelées chaînes alpha du collagène IV, une famille de protéines constituant le principal composant structural des membranes basales, en particulier celles des reins, des oreilles et des yeux. Les membranes basales sont des matrices protéiques délicates qui séparent la fine couche externe de tissu (épithélium) d’une structure du tissu sous-jacent. La membrane basale ancre l'épithélium au tissu conjonctif lâche situé en dessous et sert également de barrière. Le gène COL4A3 code pour la chaîne alpha-3 du collagène IV. Le gène COL4A4 code pour la chaîne alpha-4 du collagène IV. Le gène COL4A5 code pour la chaîne alpha-5 du collagène IV. Les mutations dans ces gènes entraînent de faibles niveaux de copies fonctionnelles des protéines correspondantes, ce qui entraîne une mauvaise santé et le maintien du collagène IV. Les effets négatifs des anomalies du collagène IV se traduisent par des lésions progressives des membranes basales et finalement par des signes et des symptômes du syndrome d’Alport.
Par exemple, dans les reins, la membrane basale glomérulaire (GBM) est un composant essentiel des parois des petits vaisseaux sanguins (capillaires) constituant les glomérules. Les glomérules sont les unités filtrantes du rein. Le sang circule dans de très petits capillaires dans chaque glomérule où il est filtré à travers le GBM pour former de l'urine. Le collagène IV agit pour renforcer et maintenir le GBM ensemble. Chez les personnes atteintes du syndrome d'Alport, le GBM est initialement mince et peut développer des ruptures microscopiques qui permettent aux cellules sanguines de s'infiltrer dans l'urine, provoquant une hématurie. Les cellules des glomérules répondent au collagène anormal IV en fixant d’autres protéines conduisant à un épaississement du GBM tout en altérant sa capacité à maintenir les protéines hors de l’urine. Cela entraîne une protéinurie. Des lésions supplémentaires telles que la formation de tissu cicatriciel (fibrose) dans les reins peuvent également se produire. Les dommages au GBM et aux reins sont progressifs, entraînant une détérioration de la fonction rénale et, dans de nombreux cas, une insuffisance rénale éventuellement.