Les causes de maladie corporelle du polyglucosane adulte
L'APBD est causée par une mutation du gène GBE1. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace ou absent. Selon les fonctions du domaine particulier, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques, y compris le cerveau.
L'APBD a traditionnellement été classée dans la catégorie des troubles autosomiques récessifs. En gros, les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu'un individu hérite du même gène anormal pour le même trait des deux parents. Cependant, bien que l’APBD ait été classée dans la catégorie des troubles autosomiques récessifs, de nombreux patients portés par le gène APBD portaient le gène de la mutation p.Y329S à l’état hétérozygote (c’est-à-dire qu’ils possédaient la mutation dans une copie du gène GBE1, mais pas dans l'autre copie). Ces patients hétérozygotes devraient être des porteurs asymptomatiques, mais ils manifestent des symptômes de la maladie et ont été étiquetés «hétérozygotes manifestants». Ces patients n'ont également aucune autre mutation dans les 16 exons du gène. Les exons sont des segments spécifiques d'un gène qui code pour la protéine produite par ce gène. Une étude menée en 2015 (Akman et al. 2015) a révélé que, sur une cohorte de 35 patients atteints de DAPB, 16 patients hétérozygotes pour la mutation p.Y329S étaient des composés hétérozygotes pour 2 mutations: p.Y329S ainsi qu'une mutation affectant une segment d'ADN non codant sur le gène (mutation intronique). Cette mutation intronique a entraîné une protéine instable raccourcie (tronquée). Aucun patient n'a eu cette mutation intronique dans les deux copies du gène GBE1, suggérant peut-être une mortalité périnatale.
Un graphique des 40 mutations connues du gène GBE1 peut être trouvé ici:
https://apbdrf.org/resources/genetics-101
Les deux mutations les plus courantes sont p.Y329S et la mutation intronique profonde.
Le gène GBE1 contient des instructions pour produire (coder) une protéine appelée enzyme de ramification du glycogène ou GBE. Cette enzyme est nécessaire à la bonne synthèse (synthèse) du glycogène, qui est un sucre complexe qui est normalement décomposé (métabolisé) en un sucre simple appelé glucose. Le glucose est l’une des principales sources d’énergie du corps. En raison de mutations dans le gène GBE1, les niveaux de GBE fonctionnelle sont insuffisants. Il en résulte un glycogène mal formé, qui s'accumule dans divers tissus du corps sous une forme appelée corps polyglucosane. Plus précisément, les corps polyglucosan peuvent s'accumuler dans des cellules nerveuses en forme d'étoile appelées astrocytes dans le cerveau et la moelle épinière (système nerveux central) et dans les processus (axones) qui s'étendent des cellules nerveuses ainsi que dans les nerfs périphériques et les poumons, le cœur, le foie, les reins et même les cellules de la peau. Une réduction tissulaire (atrophie), une perte tissulaire (nécrose) et / ou une perte de la gaine graisseuse entourant les fibres nerveuses (démyélinisation) peuvent survenir. Le mécanisme par lequel les corps en polyglucosan causent des lésions nerveuses aux axones serait leur encrassement (Lossos et al. 2009), ce qui, dans une culture neuronale, conduit à la mort cellulaire (Kakhlon et al. 2013).