Exubera (insuline humaine) informations posologiques complètes
Nom de marque: Exubera
Nom générique: insuline humaine [origine ADNr])
La description
EXUBERA se compose d'ampoules contenant de la poudre d'insuline par inhalation humaine, qui sont administrés à l'aide du EXUBERA inhalateur.qu'Exubera ampoules contiennent de l'insuline humaine produite par la technologie de l'ADN recombinant en utilisant une souche de laboratoire non pathogène de Escherichia coli (K12). Chimiquement, l'insuline humaine a la formule empirique C257H383N65O77S6 et un poids moléculaire de 5808. L'insuline humaine a la séquence d'acides aminés primaire qui suit:
Sous normalisé dans des conditions d'essai in vitro, EXUBERA délivre une dose émise spécifique de l'insuline de l'embouchure de l'inhalateur (voir le tableau 1).Une fraction de la masse totale des particules est émise sous forme de fines particules capables d'atteindre le poumon profond. Jusqu'à 45% du contenu du blister 1 mg, et jusqu'à 25% des matières 3 mg de blisters, peut être retenu dans la vésicule.
Tableau 1: Nomenclature Dose et de l'information
Remplissez Mass
(Poudre mg)
|
dose nominale
(Insuline mg)
|
Dose Emis1,3
(Insuline mg)
|
Fin Dose de particules2,3
(Insuline mg)
|
1.7
|
1.0
|
0,53
|
0,4
|
5.1
|
3.0
|
2.03
|
1.0
|
1 Débit de 30 L / min pendant 2,5 secondes
2 de débit de 28,3 L / min pendant 3 secondes
3 doses Emis et d’information fine dose de particules ne sont pas destinés à prédire la réponse pharmacodynamique réelle.
La quantité réelle d'insuline administrée au poumon dépend de facteurs individuels du patient, tels que le profil de débit inspiratoire. In vitro, les mesures d'aérosols émis ne sont pas affectés à des débits supérieurs à 10 L / min.
Pharmacologie
Mécanisme d'action
L'activité principale de l'insuline est la régulation du métabolisme du glucose.L'insuline abaisse les concentrations de glucose dans le sang en stimulant l'absorption du glucose par le muscle squelettique périphérique et la graisse, et en inhibant la production de glucose hépatique. L'insuline inhibe la lipolyse dans l'adipocyte, inhibe la protéolyse et favorise la synthèse des protéines.
Pharmacokinetics
Absorption
EXUBERA délivre de l'insuline par inhalation orale. L'insuline est absorbée analogues de l'insuline à action rapide aussi rapidement que sous-cutanée administrée et plus rapidement que sous-cutanée administrée insuline humaine régulière chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (voir la figure 1).
Figure 1: variations moyennes insuline gratuites Concentrations sériques (mU / mL) chez les patients diabétiques de type 2 après l'administration de doses uniques de l'insuline inhalée de EXUBERA (6 mg) et sous-cutanée insuline humaine régulière (18U)
Dans les études cliniques, l'absorption de l'insuline humaine régulière sous-cutanée a diminué avec l'augmentation du patient indice de masse corporelle (IMC). Cependant, l'absorption de l'insuline après inhalation d’EXUBERA était indépendante de l'IMC.
Dans une étude chez des sujets sains, l'exposition à l'insuline systémique (AUC et Cmax) après l'administration de EXUBERA augmenté avec la dose sur une plage de 1 à 6 mg administrée sous forme de combinaisons de 1 et 3 mg cloques.
Dans une étude où la forme posologique de trois 1 cloques mg a été comparé à un 3 mg blister, la Cmax et l’ASC après administration de trois 1 cloques mg ont été d’environ 30% et 40% de plus, respectivement, que celle après l'administration d'un 3 mg blister
Distribution et élimination
Étant donné que l'insuline humaine recombinante est identique à l'insuline endogène, la distribution et l'élimination systémique devraient être les mêmes.Cependant, cela n'a pas été confirmé pour EXUBERA.
Pharmacodynamique
EXUBERA, comme sous-cutanée administrée à action rapide analogues de l'insuline, a un début plus rapide de l'activité hypoglycémiante de voie sous-cutanée de l'insuline humaine régulière. Chez des volontaires sains, la durée de l'activité de glucose-abaissement pour EXUBERA était comparable à voie sous-cutanée de l'insuline humaine régulière administrée et plus longue que sous-cutanée administrés analogues de l'insuline à action rapide (voir la figure 2).
Figure 2. Mean Glucose Infusion Rate (RGI) Normalisé à GIRmax pour chaque traitement Sujet en fonction du temps chez des volontaires sains
Lorsqu’EXUBERA est inhalé, le début de l'activité hypoglycémiant chez des volontaires sains se produit dans les 10-20 minutes. L'effet maximal sur la diminution du glucose est exercée environ 2 heures après l'inhalation. La durée de l'activité hypoglycémiante est d'environ 6 heures.
Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, EXUBERA a un plus grand effet hypoglycémiant dans les deux premières heures après l'administration sous-cutanée par rapport à l'insuline humaine régulière administrée.
La variabilité intra-sujet de l'activité hypoglycémiante de EXUBERA est généralement comparable à celle de la voie sous-cutanée de l'insuline humaine régulière chez les patients de type 1 et le diabète 2.
Populations particulières
Patients pédiatriques
Chez les enfants (6-11 ans) et les adolescents (12-17 ans) atteints de diabète de type 1, le temps de pic de concentration d'insuline pour EXUBERA a été atteint plus rapidement que l'insuline humaine régulière sous-cutanée, ce qui est cohérent avec les observations chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 .
Patients gériatriques
Il n'y a aucune différence apparente dans les propriétés pharmacocinétiques de EXUBERA lorsque l'on compare les patients âgés de plus de 65 ans et chez les adultes plus jeunes.
Le genre
Chez les sujets avec et sans diabète, aucune différence apparente dans les propriétés pharmacocinétiques de EXUBERA ont été observées entre les hommes et les femmes.
Course
Une étude a été réalisée chez 25 sujets sains caucasiens et non diabétiques japonais pour comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de EXUBERA, par rapport à l'injection sous-cutanée de l'insuline humaine régulière. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de EXUBERA étaient comparables entre les deux populations.
Obésité
L'absorption d'EXUBERA est indépendante de patients IMC.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’EXUBERA n'a pas été étudié. L’ajustement minutieux de surveillance de la glycémie et de la dose d'insuline peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale).
Insuffisance hépatique
L'effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’EXUBERA n'a pas été étudié. Ajustements minutieux de surveillance de la glycémie et de la dose d'insuline peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Grossesse
L'absorption d'EXUBERA chez les patientes enceintes atteintes de diabète gestationnel et pré-gestationnel type 2 était conforme à celle des patients non enceintes atteintes de diabète de type 2
Fumeur
Chez les fumeurs, l'exposition systémique à l'insuline pour EXUBERA devrait être 2 à 5 fois plus élevée que chez les non-fumeurs. EXUBERA est contre -indiquéchez les patients qui fument ou qui ont cessé de fumer moins de 6 mois avant ledébut du traitement par EXUBERA. Si un patient commence ou recommence àfumer, EXUBERA doit être immédiatement interrompu en raison du risque accru d'hypoglycémie, et un traitement alternatif doit être utilisé
Dans les études cliniques de EXUBERA dans 123 patients (dont 69 étaient des fumeurs), les fumeurs ont connu un début d'action plus rapide hypoglycémiant, plus un effet maximal, et un effet hypoglycémiant plus totale (en particulier pendant les 2-3 premières heures après dosage), par rapport aux non-fumeurs.
Passif Cigarette Smoke
Contrairement à l'augmentation de l'exposition à l'insuline qui suit le tabagisme actif, quand EXUBERA a été administré à 30 volontaires sains non-fumeurs suivants 2 heures d'exposition à la fumée de cigarette passive dans un cadre expérimental contrôlé, l'insuline ASC et la Cmax ont été réduites d'environ 20% et 30 %, respectivement. La pharmacocinétique de l'EXUBERA n'a pas été étudiée chez les non fumeurs qui sont chroniquement exposés à la fumée de cigarette passive.
Les patients atteints de maladies pulmonaires sous-jacentes
L'utilisation d'EXUBERA chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire sous - jacente, comme l'asthme ou la MPOC, est déconseillée car la sécurité et l'efficacité de EXUBERA dans cette population n'a pas été établie . L'utilisation d'EXUBERA est contre -indiqué chez les patients atteints de maladie pulmonaire instable ou mal contrôlée, en raison de larges variations de la fonction pulmonaire qui pourrait avoir une incidence sur l'absorption d'EXUBERA et d’augmenter le risque d'hypoglycémie ou d’hyperglycémie.
Dans une étude pharmacocinétique chez 24 sujets non diabétiques présentant unasthme léger, l'absorption de l’insuline après administration d'EXUBERA, en l'absence de traitement avec un bronchodilatateur, était d’environ 20% inférieure à l'absorption observée chez les sujets sans asthme. Cependant, dans une étude chez 24 sujets non diabétiques atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'exposition systémique après administration d'EXUBERA était environ deux fois plus élevé que celui chez les sujets normaux sans BPCO (voirPRÉCAUTIONS, sous - jacente de la maladie pulmonaire).
L’administration d'albutérol 30 minutes avant l'administration de EXUBERA chez des sujets non diabétiques avec l'asthme bénin (n = 36) et de l’asthme modéré (n = 31) a entraîné une augmentation moyenne de l’insuline ASC et la Cmax compris entre 25 et 50% par rapport à quand EXUBERA a été administré seul
Études cliniques
L'innocuité et l'efficacité de EXUBERA a été étudié chez environ 2500 patients adultes avec le type 1 et le diabète de type 2. Le principal paramètre d'efficacité pour la plupart des études était le contrôle glycémique, mesurée par la réduction du niveau de référence de l'hémoglobine A1c (HbA1c).
Diabète de type 1:
A 24 semaines, randomisée, en ouvert, l'étude du contrôle actif (étude A) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 1 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de EXUBERA administré avant les repas trois fois par jour (TID) avec une injection de nuit unique de Humulin U Ultralente (insuline humaine prolongé la suspension de zinc) (n = 136). Le traitement comparateur était insuline sous-cutanée humaine régulière administrée deux fois par jour (BID) (pré-petit déjeuné et avant le dîner) avec injection BID de l'insuline humaine NPH (insuline humaine isophane suspension) (n = 132). Dans cette étude, l'âge moyen était de 38,2 ans (extrêmes: 20-64) et 52% des sujets étaient des hommes.
Une seconde de 24 semaines, randomisée, ouverte, étude contrôle actif (étude B) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 1 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de EXUBERA (n = 103) par rapport à l'insuline humaine régulière sous-cutanée (n = 103) lorsqu'il est administré TID avant les repas. Dans les deux bras de traitement, l'insuline humaine NPH a été administré BID (le matin et au coucher) comme insuline basale. Dans cette étude, l'âge moyen était de 38,4 ans (extrêmes: 19-65) et 54% des sujets étaient des hommes.
Dans chaque étude, la réduction de l'HbA1c et les taux d'hypoglycémie étaient comparables pour les deux groupes de traitement. Les patients Exubera traités avaient une plus grande réduction de la glycémie à jeun que les patients du groupe de comparaison. Le pourcentage de patients atteignant un niveau d'HbA1c <8% (par l'Association américaine du diabète traitement Niveau d'intervention au moment de la conduite de l'étude) et un niveau de <7% de HbA1c était comparable entre les deux groupes de traitement. Les résultats d'études A et B sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Résultats de deux 24 semaines, Active Control, essais ouverts chez des patients avec diabète de type 1 (études A et B)
Une étude
|
Etude B
|
|||
EXUBERA
(TID) + UL
(QD)
|
SC R (BID)
+ NPH
(OFFRE)
|
EXUBERA
(TID) +
NPH (BID)
|
SC R (TID)
+ NPH
(OFFRE)
|
|
Taille de l'échantillon
|
136
|
132
|
103
|
103
|
HbA 1c (%)
|
||||
moyenne de référence
|
7.9
|
8.0
|
7.8
|
7.8
|
Adj. changement de base signifie
|
-0.2
|
-0.4
|
-0.3
|
-0.2
|
EXUBERA moins SC R 1
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
0,14
(-0,03, 0,32)
|
-0.11
(-0,30, 0,08)
|
||
Glycémie à jeun (mg / dL)
|
||||
moyenne de référence
|
191
|
198
|
178
|
191
|
Adj. changement de base signifie
|
-32
|
-6
|
-23
|
13
|
EXUBERA moins SC R
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
-27
(-47, -6)
|
-35
(-58, -13)
|
||
2 heures glucose post-prandial
Concentration (mg / dl)
|
||||
moyenne de référence
|
283
|
305
|
273
|
293
|
Adj. changement de base signifie
|
-21
|
14
|
-1
|
-3
|
EXUBERA moins SC R
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
-35
(-61, -8)
|
2
(-29, 32)
|
||
Les patients atteints
defin de l' étude HbA 1c<8% 2
|
64,0%
|
68,2%
|
74,8%
|
66,0%
|
Les patients atteints
defin de l' étude HbA 1c<7%
|
16,9%
|
19,7%
|
28,2%
|
30,1%
|
Poids
|
||||
moyenne de référence
(kg)
|
77,4
|
76,4
|
76,0
|
76,9
|
Adj. changement de base moyenne (kg)
|
0,4
|
1.1
|
0,4
|
0,6
|
EXUBERA moins SC R
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
-0.72
(-1,48, 0,04)
|
-0.24
(-1,07, 0,59)
|
||
Fin de la dose d'insuline quotidienne
d'étude
|
||||
Courte durée d'action
de l'insuline
|
13,4 mg 3
|
18,3 UI
|
10,9 mg 3
|
25,7 UI
|
Longue durée d'action
de l'insuline
|
26,4 UI
|
37,1 UI
|
31,5 UI
|
31,9 UI
|
UL = Humulin U Ultralente ; SC R = insuline humaine régulière sous -cutanée
1. Une différence de traitement négatif favorise EXUBERA
2. Association américaine du diabète traitement Niveau d’intervention au moment de l’étude conduite
3. 1 mg d’insuline inhalée Exubera à partir est à peu près équivalente à 3 UI de voie sous - cutanée d’insuline humaine régulière
Diabète de type 2:
Monothérapie chez les patients non contrôlée de manière optimale avec le traitement alimentation et l'exercice
A 12 semaines, randomisée, ouverte, étude contrôle actif (étude C) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2 pas de façon optimale contrôlée avec un régime alimentaire et l'exercice, l'évaluation de l'innocuité et l'efficacité du pré-repas TID EXUBERA (n = 75) par rapport à un agent de sensibilisation à l'insuline. Dans cette étude, l'âge moyen était de 53,7 ans (extrêmes: 28-80), 55% des sujets étaient des hommes et l'indice moyen de masse corporelle était de 32,3 kg / m2.
À 12 semaines, le taux d'HbA1c chez les patients traités par EXUBERA a diminué de 2,2% (SD = 1,0) à partir d'une ligne de base de 9,5% (SD = 1,1). La proportion de patients traités par EXUBERA pour atteindre un niveau d'HbA1c fin de l'étude <8% a augmenté à 82,7%. La proportion de patients traités par EXUBERA parvenir à un niveau de <7% HbA1c fin de l'étude était de 44,6%.Jeûne niveaux de glucose plasmatique chez les patients traités par EXUBERA ont diminué de 60 mg / dl à partir d'une base de 208 mg / dl. Les patients traités par EXUBERA une augmentation moyenne du poids corporel de 2 kg. Le taux d'hypoglycémie était plus élevé dans le groupe Exubera que le groupe recevant un agent insulino-sensibilisant.
Monothérapie et Add-On thérapie chez les patients précédemment traités avec la thérapie orale Agent
A 12 semaines, randomisée, en ouvert, l'étude du contrôle actif (Étude D) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2 qui sont actuellement sous traitement, mais ont été mal contrôlé, avec deux agents oraux (OA). Baseline OA inclus un sécrétagogue de l'insuline et la metformine ou à une thiazolidinedione.Les patients ont été randomisés dans l'un des trois bras: la thérapie arthrose continue seule (n = 96), le passage à un pré-repas monothérapie TID EXUBERA (n = 102) ou l'ajout de pré-repas TID EXUBERA à la thérapie OA continue (n = 100). Dans cette étude, l'âge moyen était de 57,4 ans (extrêmes: 33-80), 66% des sujets étaient des hommes et l'indice moyen de masse corporelle était de 30 kg / m2.
EXUBERA monothérapie et EXUBERA en combinaison avec la thérapie OA étaient supérieurs à la thérapie arthrose seule dans la réduction du taux d'HbA1c par rapport au départ. Les taux d'hypoglycémie pour les deux groupes de traitement d’EXUBERA étaient légèrement plus élevés que dans le seul groupe de thérapie de l'arthrose. Par rapport à la thérapie OA seul, le pourcentage de patients atteignant un niveau de <8% de HbA1c (par traitement action American Diabetes Association Niveau au moment de la conduite de l'étude) et un niveau de <7% de HbA1c était supérieure chez les patients traités avec EXUBERA monothérapie et EXUBERA en combinaison avec la thérapie OA. Les patients dans les deux groupes de traitement d’EXUBERA avaient des réductions plus importantes que la glycémie à jeun chez les patients traités avec la thérapie de l'arthrose seule. Les résultats pour l'étude D sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'une 12 semaines, Active Control, Open Label Trial chez les patients diabétiques de type 2 non contrôlé de façon optimale avec double Oral Therapy Agent (Étude D)
étude D
|
EXUBERA
monothérapie
|
AO 1
|
EXUBERA +
AO
|
Taille de l'échantillon
|
102
|
96
|
100
|
HbA 1c (%)
|
|||
moyenne de référence
|
9.3
|
9.3
|
9.2
|
Adj. changement de base signifie
|
-1.4
|
-0.2
|
-1.9
|
Groupe EXUBERA moins OA 2
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
-1.18 2,3,5
(-1,41, -0,95)
|
-1.67 2,4,5
(-1,90, -1,44)
|
|
Glycémie à jeun (mg / dL)
|
|||
moyenne de référence
|
203
|
203
|
195
|
Adj. changement de base signifie
|
-23
|
1
|
-53
|
groupe EXUBERA moins AO
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
-24 3
(-36, -11)
|
-53 4
(-66, -41)
|
|
Les patients atteints
de fin de l' étude HbA 1c <8% 6
|
55,9%
|
18,8%
|
86,0%
|
Les patients atteints
de fin de l' étude HbA 1c <7%
|
16,7%
|
1,0%
|
32,0%
|
Poids
|
|||
moyenne de référence
(kg)
|
89,5
|
88
|
88,6
|
Adj. changement de base moyenne (kg)
|
2.8
|
0
|
2.7
|
groupe EXUBERA moins AO
IC à 95% pour la
différence de traitement
|
2.80 3
(1.94,3.65)
|
2.75 4
(1,89, 3,61
|
|
1. AO = traitement avec deux agents oraux (un sécrétagogue d’insuline, en plus de la metformine ou à une thiazolidinedione)
2. Une différence de traitement négatif favorise EXUBERA
3. Comparaison des EXUBERA monothérapie à la combinaison thérapeutique de l’agent oral seul
4. Comparaison des Exubera ainsi que des agents oraux à la combinaison thérapeutique de l’agent oral seul
5. p <0,0001
6. Association américaine du diabète traitement Niveau d’intervention au moment de la conduite de l’étude
A 24 semaines, randomisée, ouverte, étude contrôle actif (étude E) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2, qui reçoivent actuellement une thérapie sulfonylurée. Cette étude a été conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout de pré-repas EXUBERA à la thérapie sulfonylurée continue (n = 214) par rapport à l'addition de la metformine avant le repas à la thérapie sulfonylurée continue (n = 196). Les sujets ont été stratifiés en fonction de leur HbA1c à la semaine -1. Deux strates ont été définies: une strate basse HbA1c (HbA1c â ‰ ¥ 8% à un, 9,5 £%) et une strate haute HbA1c (HbA1c> 9,5 à Ã, £ 12%).
EXUBERA en combinaison avec une sulfonylurée était supérieure à la metformine et une sulfonylurée pour réduire les valeurs d'HbA1c par rapport au départ dans le groupe de la strate haute. EXUBERA en combinaison avec une sulfonylurée était comparable à la metformine en association avec une sulfonylurée pour réduire les valeurs d'HbA1c par rapport au départ dans le groupe de la strate faible. Le taux d'hypoglycémie était plus élevé après l'addition d’EXUBERA à sulfonylurée qu'après l'ajout de metformine à une sulfonylurée. Le pourcentage de patients atteignant des valeurs d'HbA1c cible de 8% et 7% était comparable entre les groupes de traitement dans les deux strates, de même que la réduction de la glycémie à jeun (voir tableau 4).
Un autre de 24 semaines, randomisée, ouverte, étude contrôle actif (étude F) a été menée chez des patients atteints de diabète de type 2, qui reçoivent actuellement un traitement de metformine. Cette étude a été conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ajout d’EXUBERA pré-repas à la poursuite de la thérapie metformine (n = 234) par rapport à l'ajout de glibenclamide pré-repas à la thérapie metformine continue (n = 222). Les sujets de cette étude ont également été stratifiés à l'une des deux strates telles que défini dans l'étude E.
EXUBERA en combinaison avec la metformine était supérieure à glibenclamide et de metformine dans la réduction des valeurs d'HbA1c par rapport au départ et à la réalisation des valeurs de HbA1c ciblent dans le groupe strate haute. EXUBERA en combinaison avec la metformine était comparable à glibenclamide en association avec la metformine dans la réduction des valeurs d'HbA1c par rapport au départ et à la réalisation des valeurs de HbA 1c cible dans le groupe strate faible. Le taux d'hypoglycémie était légèrement plus élevé après l'addition de la metformine qu’EXUBERA après l'addition de glibenclamide et metformine.Réduction de la glycémie à jeun était comparable entre les groupes de traitement (voir tableau 4).
Tableau 4: Résultats de deux 24 semaines, Active-contrôle, essais ouverts chez des patients avec diabète de type 2 Précédemment Therapy Agent oral (études E et F)
étude E
|
étude F
|
|||||||
Exubera
+ SU 1
|
Met 1
+ SU 1
|
Exubera
+ SU 1
|
Met 1
+ SU 1
|
Exubera
+ Met 1
|
Gli 1+
+ Met1
|
Exubera
+ Met 1
|
Gli 1+
+ Met1
|
|
Haute
strate 2 |
Faible
strate 2 |
Haute
strate 2 |
Faible
strate 2 |
|||||
Taille de l'échantillon
|
113
|
103
|
101
|
93
|
109
|
103
|
125
|
119
|
HbA 1c (%)
|
||||||||
moyenne de référence
|
10.5
|
10.6
|
8.8
|
8.8
|
10.4
|
10.6
|
8.6
|
8.7
|
Adj.changement de base signifie
|
-2.2
|
-1.8
|
-1.9
|
-1.9
|
-2.2
|
-1.9
|
-1.8
|
-1.9
|
EXUBERA moins OA 3
IC à 95% pour la différence de traitement
|
-0.38 3,4
(-0,63, -0,14)
|
-0.07
(-0,33, 0,19)
|
-0.37 3,5
(-0,62, -0,12)
|
0,04
(-0,19, 0,27)
|
||||
Le jeûne du
glucose plasmatique (mg / dL) |
||||||||
moyenne de référence
|
241
|
237
|
197
|
198
|
223
|
243
|
187
|
196
|
changement de base moyenne
|
-46
|
-47
|
-48
|
-52
|
-42
|
-40
|
-46
|
-49
|
EXUBERA moins OA
IC à 95% pour la différence de traitement
|
1
(-11, 12)
|
4
(-8, 16)
|
-2
(-14, 10)
|
4
(-7, 15)
|
||||
Sujets avec fin de l'étude HbA1c <8% 6
|
48,7%
|
44,7%
|
81,2%
|
73,1%
|
72,5%
|
56,3%
|
80,8%
|
86,6%
|
Sujets avec fin de l'étude HbA1c <7%
|
20,4%
|
14,6%
|
30,7%
|
32,3%
|
33,9%
|
17,5%
|
40,0%
|
42,9%
|
Poids
|
||||||||
moyenne de référence (kg)
|
80,8
|
79,5
|
79,9
|
81,9
|
88,3
|
87,8
|
90,3
|
88,2
|
Adj.changement de base moyenne (kg)
|
3.6
|
-0.0
|
2.4
|
-0.3
|
2.8
|
2.5
|
2.0
|
1.6
|
EXUBERA moins OA
IC à 95% pour la différence de traitement
|
3.60
(2.81, 4.39)
|
2.67
(1,84, 3,51)
|
0,26
(-0.70, 1.21)
|
0,38
(-0,52, 1,27)
|
||||
1. SU = sulfonylurée, Met = metformine, Gli = glibenclamide
2. Faible strate = entrée HbA1c â ‰ ¥ 8,0% à 9,5%; haute strate = entrée HbA1c> 9,5% à un, £ 12%
3. Une différence de traitement négatif favorise EXUBERA
4. p = 0,002
5. p = 0,004
6. Association américaine du diabète traitement Niveau d’intervention au moment de la conduite de l' étude
Utilisation chez les patients précédemment traités par l'insuline sous-cutanée
A 24 semaines, randomisée, ouverte, étude contrôle actif (étude G) a été menée chez des patients traités à l'insuline avec le diabète de type 2 afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du EXUBERA administré TID pré-repas avec une seule injection nocturne de Humulin U Ultralente® (n = 146) par rapport à l'insuline humaine sous-cutanée BID régulière administré (pré-petit déjeuner et avant le dîner) avec injection BID de l'insuline humaine NPH (n = 149). Dans cette étude, l'âge moyen était de 57,5 ans (extrêmes: 23-80), 66% des sujets étaient des hommes et l'indice moyen de masse corporelle était de 30,3 kg / m2.
Les réductions de référence de l'HbA1c, pour cent des patients atteignant un niveau de <8% de HbA1c (par traitement action American Diabetes Association Niveau au moment de la conduite de l'étude) et un niveau de <7% de HbA1c, ainsi que les taux d'hypoglycémie, étaient similaire entre les groupes de traitement. Les patients Exubera traités avaient une plus grande réduction de la glycémie à jeun que les patients du groupe de comparaison. Les résultats pour l'étude G sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats d'un 24-Week, Active Control, Open Label Trial chez les patients atteints du diabète de type 2 précédemment traités par l'insuline sous-cutanée (étude G)
étude G
|
EXUBERA (TID) +
UL (QD)
|
SC R (BID) +
NPH
(OFFRE)
|
Taille de l'échantillon
|
146
|
149
|
HbA 1c (%)
|
||
moyenne de référence
|
8.1
|
8.2
|
Adj. changement
de base signifie
|
-0.7
|
-0.6
|
EXUBERA moins SC R 1
IC à 95% pour la différence de traitement |
-0.07
(-0,31, 0,17)
|
|
Glycémie à jeun (mg / dL)
|
||
moyenne de référence
|
152
|
159
|
Adj. changement
de base signifie
|
-22
|
-6
|
EXUBERA moins SC R
IC à 95% pour la différence de traitement |
-16,36
(-27,09, -5,36)
|
|
Les patients atteints de fin de l’étude HbA 1c <8% 2
|
76,0%
|
69,1%
|
Les patients atteints de fin de l’étude HbA 1c <7%
|
45,2%
|
32,2%
|
Poids
|
||
moyenne de référence (kg)
|
90,6
|
89
|
Adj. changement
de base moyenne (kg)
|
0,1
|
1.3
|
EXUBERA moins SC R
IC à 95% pour la différence de
traitement
|
-1.28
(-1,96, -0,60)
|
|
Fin de la dose d'insuline
quotidienne d'étude
|
||
Courte durée d'action de l'insuline
|
16,6 mg 3
|
25,5 UI
|
Longue durée d'action de l'insuline
|
37,9 UI
|
52,3 UI
|
1. Une différence de traitement négatif favorise EXUBERA
2. Association américaine du diabète traitement Niveau d’intervention au moment de l’étude conduite
3. 1 mg par inhalation d’insuline de Exubera est approximativement équivalente à 3 UI de voie sous - cutanée de l’insuline humaine régulière.
Indications et utilisation
EXUBERA est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de diabète sucré pour le contrôle de l'hyperglycémie. EXUBERA a un début d'action similaire à des analogues insulines à action rapide et a une durée d'activité hypoglycémiant comparable à voie sous-cutanée de l'insuline humaine régulière administrée.Chez les patients atteints de diabète de type 1, EXUBERA doit être utilisé dans les régimes qui incluent une insuline à action prolongée. Chez les patients atteints de diabète de type 2, EXUBERA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents oraux ou insulines à action prolongée.
Contre-indications
EXUBERA est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à EXUBERA ou l'un de ses excipients.
EXUBERA est contre -indiqué chez les patients qui fument ou qui ont cessé de fumer moins de 6 mois avant le début du traitement par EXUBERA. Si un patient commence ou recommence à fumer, EXUBERA doit être immédiatement interrompu en raison du risque accru d'hypoglycémie, et un traitement alternatif doit être utilisé
Populations particulières, fumeurs). L'innocuité et l’efficacité d’EXUBERA chez les patients qui fument n’ont pas été établies.
EXUBERA est contre-indiqué chez les patients atteints de maladie pulmonaire instable ou mal contrôlée, en raison de larges variations de la fonction pulmonaire qui pourrait avoir une incidence sur l'absorption d'EXUBERA et d'augmenter le risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.
Avertissements
EXUBERA diffère de l'insuline humaine régulière par son début d'action rapide.Lorsqu'il est utilisé comme insuline prandiale, la dose d'EXUBERA doit être administrée dans les 10 minutes avant un repas.
L'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté de la thérapie à l'insuline, y compris EXUBERA. Le moment de l'hypoglycémie peut varier entre les différentes formulations d'insuline.
Les patients atteints de diabète de type 1 ont également besoin d'une insuline à action prolongée pour maintenir un contrôle adéquat de la glycémie.
Tout changement d'insuline doit se faire avec prudence et uniquement sous surveillance médicale. Les changements dans la force de l'insuline, le fabricant, le type (par exemple, régulière, NPH, analogues), ou une espèce (animale, humaine) peut entraîner la nécessité d'un changement de posologie. un traitement antidiabétique oral peut être nécessaire d'ajuster.
Surveillance glycémique est recommandée pour tous les patients atteints de diabète.
En raison de l'effet d’EXUBERA sur la fonction pulmonaire, tous les patients doivent avoir une fonction pulmonaire évaluée avant d'initier le traitement par EXUBERA
L'utilisation d'EXUBERA chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente, comme l'asthme ou la MPOC, est déconseillée car la sécurité et l'efficacité de EXUBERA dans cette population n'a pas été établie .
Précautions
Général
Comme pour toutes les préparations d'insuline, le cours du temps de l'action EXUBERA peut varier selon les individus ou à des moments différents dans le même individu. Ajustement de la posologie de toute insuline peut être nécessaire si le patient modifie son activité physique ou son plan de repas habituel. Les besoins en insuline peuvent être modifiés dans des conditions intercurrentes telles que la maladie, des troubles émotionnels, ou de stress.
Hypoglycémie
Comme pour toutes les préparations d'insuline, les réactions hypoglycémiques peuvent être associées à l'administration d’EXUBERA. L’évolution rapide des concentrations sériques de glucose peuvent induire des symptômes similaires à l'hypoglycémie chez les personnes atteintes de diabète, quelle que soit la valeur de glucose. Symptômes d'alerte précoce de l’hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés sous certaines conditions, telles que diabète delongue durée, la maladie du nerf diabétique, l’utilisation de médicaments tels que les bêta-bloquants, ou le contrôle du diabète intensifié .De telles situations peuvent provoquer une hypoglycémie sévère (et, éventuellement, la perte de conscience) avant patients prise de conscience de l’hypoglycémie.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec d’autres préparations d'insuline, les exigences de dose pour EXUBERA peuvent être réduites chez les patients présentant une insuffisance rénale Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Comme avec d’autres préparations d'insuline, les exigences de dose pour EXUBERA peuvent être réduites chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Allergie
Allergie systémique
Dans les études cliniques, l'incidence globale des réactions allergiques chez les patients traités par EXUBERA était similaire à celle des patients utilisant des schémas sous-cutané avec de l'insuline humaine régulière.
Comme avec d'autres préparations d'insuline, rare, mais potentiellement grave, allergie généralisée à l'insuline peut se produire, ce qui peut provoquer une éruption cutanée (prurit) sur tout le corps, un essoufflement, une respiration sifflante, la réduction de la pression artérielle, pouls rapide, ou de la transpiration.Les cas graves d'allergie généralisée, y compris des réactions anaphylactiques, peuvent être mortelles. Si de telles réactions se produisent de EXUBERA, EXUBERA doit être arrêté et les thérapies alternatives considéré.
Production d'anticorps
Les anticorps anti-insuline peuvent se développer pendant le traitement avec toutes les préparations d'insuline, y compris EXUBERA. Dans les études cliniques de EXUBERA où le comparateur était l'insuline sous-cutanée, l'augmentation des taux d'anticorps à l'insuline (comme reflété par des dosages de l'activité de liaison à l'insuline) étaient significativement plus élevés chez les patients qui ont reçu EXUBERA que pour les patients ayant reçu l'insuline sous-cutanée uniquement.Aucune conséquence clinique de ces anticorps ont été identifiés au cours de la période d'études cliniques de EXUBERA; Cependant, la signification clinique à long terme de cette augmentation de la formation d'anticorps est inconnue.
Respiratoire
Fonction pulmonaire
Dans les essais cliniques jusqu'à deux ans la durée, les patients traités par EXUBERA a démontré une plus grande diminution de la fonction pulmonaire, en particulier le volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) et la capacité du monoxyde de carbone diffusant (DLCO), que les patients comparator-traités.
La différence entre les groupes de traitement moyen de la fonction pulmonaire favorisant le groupe de comparaison, a été noté dans les premières semaines de traitement par EXUBERA, et n'a pas changé au cours de la période de traitement de deux ans .
Au cours des essais cliniques contrôlés, les patients individuels ont connu des baisses notables de la fonction pulmonaire dans les deux groupes de traitement.Une baisse de FEV1 base de â ‰ ¥ 20% à la dernière observation a eu lieu dans 1,5% des EXUBERA traités et 1,3% des patients traités par comparaison. Une baisse du niveau de référence DLCO de â ‰ ¥ 20% à la dernière observation a eu lieu dans 5,1% des EXUBERA traités et 3,6% des patients traités comparateurs.
En raison de l'effet d’EXUBERA sur la fonction pulmonaire, tous les patients devraient avoir spirométrie (FEV1) évaluée avant d'initier le traitement par EXUBERA. Évaluation de la DLCO devrait être envisagée. L'efficacité et la sécurité des EXUBERA chez les patients ayant FEV1 base ou DLCO <70% prédit n'a pas été mis en place et l'utilisation de EXUBERA dans cette population ne sont pas recommandés.
L'évaluation de la fonction pulmonaire (par exemple, la spirométrie) est recommandée après les 6 premiers mois de traitement, et ensuite chaque année, même en l'absence de symptômes pulmonaires. Chez les patients qui ont une baisse de â ‰ ¥ 20% en FEV1 ligne de base, les tests de la fonction pulmonaire doivent être répétés. Si le â ‰ ¥ 20% baisse de FEV1 de base est confirmée, EXUBERA doit être interrompu. La présence de symptômes pulmonaires et une baisse moindre de la fonction pulmonaire peut exiger une surveillance plus fréquente de la fonction pulmonaire et l'examen de l'arrêt du EXUBERA.
Sous-jacent Lung Disease
L'utilisation d'EXUBERA chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente, comme l'asthme ou la MPOC, est déconseillée car l'efficacité et la sécurité des EXUBERA dans cette population n’ont pas été établies.
Bronchospasme
Bronchospasme a rarement été rapportés chez des patients prenant EXUBERA. Les patients présentant une telle réaction doivent cesser EXUBERA et consulter immédiatement un médecin. Re-administration d'EXUBERA exige une évaluation minutieuse des risques, et ne doit se faire sous surveillance médicale étroite avec des installations cliniques appropriées disponibles.
Maladie respiratoire intercurrente
EXUBERA a été administré à des patients présentant une maladie respiratoire intercurrente (par exemple la bronchite, les infections des voies respiratoires supérieures, rhinite) pendant les études cliniques. Chez les patients connaissent ces conditions, 3-4% interrompu temporairement le traitement par EXUBERA. Il n'y avait pas de risque accru d'hypoglycémie ou le contrôle glycémique est aggravée observée chez les patients traités par Exubera comparativement aux patients traités avec de l'insuline sous-cutanée. Pendant la maladie respiratoire intercurrente, une surveillance étroite des concentrations de glucose dans le sang, et l'ajustement de la dose, peut être nécessaire.
Information pour les patients
Les patients doivent être informés sur les procédures d'auto-gestion, y compris la surveillance du glucose; technique EXUBERA par inhalation appropriée; et l'hypoglycémie et d'hyperglycémie. Les patients doivent être informés sur le traitement des situations particulières telles que les conditions intercurrentes (maladie, le stress ou les troubles émotionnels), une insuffisance ou sautées dose d'insuline, l'administration accidentelle d'une dose accrue d'insuline, un apport alimentaire insuffisant, ou sauté des repas. Reportez-vous aux patients de l'EXUBERA Guide des médicaments des patients pour plus d'informations.
Les patients doivent être informés que dans les études cliniques, le traitement par EXUBERA a été associé à de petites baisses moyennes, non progressives de la fonction pulmonaire par rapport aux traitements de comparaison. En raison de l'effet d’EXUBERA sur la fonction pulmonaire, des tests de la fonction pulmonaire sont recommandés avant de commencer le traitement avec EXUBERA. Après ledébut du traitement, les tests de la fonction pulmonaire périodiques sont recommandées.
Les patients doivent informer leur médecin si elles ont des antécédents de maladie pulmonaire, parce que l'utilisation d'EXUBERA est déconseillée chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire sous-jacente (par exemple, l'asthme ou la MPOC), et est contre-indiqué chez les patients atteints de maladie pulmonaire mal contrôlé.
Les femmes atteintes de diabète devraient être invités à informer leur médecin si elles sont enceintes ou envisagent une grossesse.
Interactions médicament-médicament
Un certain nombre de substances affectent le métabolisme du glucose et peut nécessiter un ajustement de la dose d'insuline et en particulier une surveillance étroite.
Voici des exemples de substances qui peuvent réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline qui peut entraîner une hyperglycémie: corticostéroïdes, danazol, le diazoxide, les diurétiques, les agents sympathomimétiques (par exemple, l'adrénaline, l'albutérol, terbutaline), des dérivés de glucagon, l'isoniazide, phénothiazines, somatropine, les hormones thyroïdiennes, les oestrogènes, les progestatifs (par exemple, dans les contraceptifs oraux), les inhibiteurs de la protéase et les médicaments antipsychotiques atypiques (par exemple, olanzapine et clozapine).
Voici des exemples de substances qui peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant de l'insuline et la sensibilité à l'hypoglycémie: antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de l'ECA, disopyramide, fibrates, la fluoxétine, inhibiteurs de la MAO, la pentoxifylline, le propoxyphène, les salicylés et les antibiotiques sulfamides.
Les bêta-bloquants, la clonidine, les sels de lithium et l'alcool peuvent augmenter ou diminuer l'effet hypoglycémiant du sang de l'insuline. Pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, qui peut parfois être suivie par une hyperglycémie.
En outre, sous l'influence des médicaments sympatholytiques tels que les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes et les symptômes de l'hypoglycémie peuvent être diminués ou absents.
Bronchodilatateurs et autres produits inhalés peuvent modifier l'absorption de l'insuline humaine inhalée (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières). Conformément calendrier de l’administration de bronchodilatateurs par rapport à l’administration de EXUBERA, une surveillance étroite des concentrations de glucose dans le sang et la titration de dose selon le cas sont recommandés.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité
études de cancérogénicité de deux ans chez les animaux n'a été effectuée.L'insuline n'a pas été mutagène dans le test de mutation bactérienne inverse Ames en présence et en l'absence d'activation métabolique.
Chez les rats Sprague-Dawley, une étude de 6 mois sur la toxicité repeat-dose a été réalisée avec l'insuline en poudre pour inhalation à des doses allant jusqu'à 5,8 mg / kg / jour (par rapport à la dose de départ clinique de 0,15 mg / kg / jour, la dose élevée de rat était 39 fois ou 8,3 fois la dose clinique, basée soit sur un mg / kg ou une comparaison de la zone de surface corporelle mg / m2). Chez les singes cynomolgus, une étude de 6 mois sur la toxicité répétées de dose a été réalisée avec l'insuline inhalée à des doses allant jusqu'à 0,64 mg / kg / jour. Par rapport à la dose de départ clinique de 0,15 mg / kg / jour, la dose élevée de singe était de 4,3 fois ou 1,4 fois la dose clinique, basée soit sur un mg / kg ou une comparaison de la surface du corps mg / m2. Ceux-ci ont été doses tolérées maximales en fonction de l'hypoglycémie.
Par rapport aux animaux témoins, il n'y avait pas d'effets indésirables liés au traitement chez ces deux espèces sur la fonction pulmonaire, la morphologie macroscopique ou microscopique des voies respiratoires ou les ganglions lymphatiques bronchiques. De même, il n'y a eu aucun effet sur les indices de prolifération cellulaire dans la zone alvéolaire ou bronchioles du poumon chez les deux espèces.
Parce que l'insuline humaine recombinante est identique à l'hormone endogène, les études de reproduction / de fertilité n'a été réalisée chez les animaux.
Grossesse - Effets tératogènes - Grossesse Catégorie C
Des études sur la reproduction animale n'a été menée avec EXUBERA. Il est également ne sait pas si EXUBERA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou si EXUBERA peut affecter la capacité de reproduction.EXUBERA doit être administré à une femme enceinte seulement si clairement nécessaire.
Mères infirmières
De nombreux médicaments, y compris l'insuline humaine, sont excrétés dans le lait humain. Pour cette raison, la prudence devrait être exercée quand EXUBERA est administré à une femme infirmière. Les patients diabétiques qui allaitent peuvent nécessiter des ajustements de la dose d'EXUBERA, plan de repas, ou les deux.
Utilisation de pédiatrie
La sécurité à long terme et l’efficacité des EXUBERA chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies
Utilisation gériatrique
Dans la phase 2/3 études cliniques contrôlées (n = 1975), EXUBERA a été administré à 266 patients â ‰ ¥ de 65 ans et 30 patients â ‰ ¥ 75 ans. La majorité de ces patients avaient un diabète de type 2. Le changement du taux d'HbA1c et le taux d'hypoglycémie ne diffèrent pas selon l'âge.
Effets indésirables
La sécurité des EXUBERA seul ou en combinaison avec de l'insuline sous-cutanée ou agents oraux, a été évalué chez environ 2500 patients adultes atteints de diabète de type 1 ou de type 2 qui ont été exposés à EXUBERA. Environ 2000 patients ont été exposés à EXUBERA pendant plus de 6 mois et plus de 800 patients ont été exposés pendant plus de 2 ans.
Effets indésirables non-respiratoires
événements indésirables non respiratoires rapportés dans une ‰ ¥ 1% de 1977 patients traités par Exubera en phase 2/3 des études cliniques contrôlées, indépendamment de la cause, notamment (mais sans s'y limiter) les éléments suivants:
Métabolisme et nutrition: hypoglycémie
Organisme entier : douleur thoracique
digestif : bouche sèche
sens spéciaux : otite moyenne (diabétiques de type 1 pédiatriques)
Hypoglycémie
Les taux et l'incidence de l'hypoglycémie étaient comparables entre EXUBERA et de l'insuline humaine régulière sous-cutanée chez les patients de type 1 et le diabète de type 2. Dans le type 2 patients qui ont été insuffisamment contrôlés par un traitement unique agent oral, l'ajout d’EXUBERA a été associé à un taux plus élevé d'hypoglycémie qu’a été l'ajout d'un second agent oral.
Douleur de poitrine
Une gamme de différents symptômes thoraciques ont été rapportés comme des effets indésirables et ont été regroupées sous la douleur non spécifique poitrine terme. Ces événements sont survenus chez 4,7% des patients traités par Exubera et 3,2% des patients dans les groupes de comparaison. La majorité (> 90%) de ces événements ont été signalés comme légère ou modérée. Deux patients du EXUBERA et un dans le groupe de comparaison ont arrêté le traitement en raison de douleurs à la poitrine. les événements indésirables, l'incidence de tout lien de causalité liés à la maladie coronarienne, tels que l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde était comparable à la EXUBERA (angine de 0,7% de l'angine de poitrine, 0,7% infarctus du myocarde) et le comparateur (1,3% angine de poitrine, 0,7% infarctus du myocarde) les groupes de traitement.
Bouche sèche
Sécheresse de la bouche a été rapportée chez 2,4% des patients traités par Exubera et 0,8% des patients dans les groupes de comparaison. La quasi-totalité (> 98%) de la bouche sèche rapportée était légère ou modérée. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison de la bouche sèche.
Ear Evénements Diabétiques pédiatriques
Type de pédiatrie 1 diabétiques dans les groupes Exubera ont présenté des événements indésirables liés à l'oreille plus souvent que de type pédiatrique 1 diabétiques dans les groupes de traitement recevant uniquement de l'insuline sous-cutanée. Ces événements comprenaient l'otite moyenne (EXUBERA 6,5%; SC 3,4%), douleur à l'oreille (de EXUBERA 3,9%; SC 1,4%), et les troubles de l'oreille (de EXUBERA 1,3%; SC 0%).
Événements indésirables respiratoires
Le tableau 6 montre l'incidence des effets indésirables respiratoires pour chaque groupe de traitement qui ont été signalés dans une ‰ ¥ 1% de tout groupe de traitement dans la phase contrôlée 2 et 3 études cliniques, indépendamment de la causalité.
Tableau 6: respiratoires effets indésirables signalés chez 1% de tous les groupes de traitement en phase contrôlée 2 et 3 études cliniques, toutes causes confondues
Pour cent des patients
ayant signalé l'événement
|
|||||
Diabète de type 1
|
Diabète de type 2
|
||||
Événement indésirable
|
EXUBERA
N = 698
|
Caroline du Sud
N = 705
|
EXUBERA
N = 1,279
|
Caroline du Sud
N = 488
|
AO
N = 644
|
Infection des voies
respiratoires
|
43,3
|
42,0
|
29.2
|
38.1
|
19,7
|
Toux accrue
|
29,5
|
8.8
|
21.9
|
10.2
|
3.7
|
Pharyngite
|
18.2
|
16.6
|
9.5
|
9.6
|
5.9
|
Rhinite
|
14.5
|
10.9
|
8.8
|
10.5
|
3.0
|
Sinusite
|
10.3
|
7.4
|
5.4
|
10.0
|
2.3
|
troubles respiratoires
|
7.4
|
4.1
|
6.1
|
10.2
|
1.7
|
Dyspnée
|
4.4
|
0,9
|
3.6
|
2.5
|
1.4
|
expectoration accrue
|
3.9
|
1.3
|
2.8
|
1.0
|
0,5
|
Bronchite
|
3.2
|
4.1
|
5.4
|
3.9
|
4.0
|
Asthme
|
1.3
|
1.3
|
2.0
|
2.3
|
0,5
|
Épistaxis
|
1.3
|
0,4
|
1.2
|
0,4
|
0,8
|
Laryngite
|
1.1
|
0,4
|
0,5
|
0,4
|
0,3
|
Pneumonie
|
0,9
|
1.1
|
0,9
|
1.6
|
0,6
|
Voix Altération
|
0,1
|
0,1
|
1.3
|
0.0
|
0,3
|
SC =
sous-cutanée d'insuline comparateur; OA
= comparateurs d'agents oraux
|
|||||
La toux
Dans 3 études cliniques, les patients qui ont rempli un questionnaire de la toux ont signalé que la toux avait tendance à se produire en quelques secondes à quelques minutes après EXUBERA inhalation, était principalement d'intensité faible et était rarement productive dans la nature. L'incidence de cette diminution de la toux avec l'utilisation d’EXUBERA continue. Dans les études cliniques contrôlées, 1,2% des patients ont arrêté le traitement par EXUBERA en raison de la toux.
Dyspnée
La quasi-totalité (> 97%) de la dyspnée a été rapportée comme légère ou modérée. Un petit nombre de patients traités Exubera (0,4%) ont interrompu le traitement en raison de la dyspnée comparativement à 0,1% des patients traités par comparaison.
Autres effets indésirables respiratoires pharyngite, augmentation des expectorations et épistaxis
La majorité de ces événements ont été signalés comme légère ou modérée. Un petit nombre de patients atteints d'Exubera traités ont arrêté le traitement en raison de la pharyngite (0,2%) et l'expectoration augmenté (0,1%); aucun patient n'a interrompu le traitement en raison de l'épistaxis.
Fonction pulmonaire
L'effet de EXUBERA sur le système respiratoire a été évalué à plus de 3800 patients en phase contrôlée 2 et 3 études cliniques (dont 1977 patients ont été traités avec EXUBERA). Dans les essais cliniques en ouvert randomisée à deux ans la durée, les patients traités par EXUBERA a démontré une plus grande diminution de la fonction pulmonaire, en particulier le volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) et la capacité du monoxyde de carbone diffusant (DLCO), que le comparateur traité les patients. Les différences moyennes de groupe de traitement dans FEV1 et DLCO, ont été notées dans les premières semaines de traitement par EXUBERA, et ne progressent sur la période de traitement de deux ans. Dans un essai clinique contrôlé complété chez les patients atteints de diabète de type 2, après deux ans de traitement par EXUBERA, les patients ont montré la résolution de la différence du groupe de traitement dans FEV1 six semaines après l'arrêt du traitement. Résolution de l'effet de EXUBERA sur la fonction pulmonaire chez les patients atteints de diabète de type 1 n'a pas été étudié après le traitement à long terme.
Les figures 3 à 6 affichage du FEV1 et DLCO changement moyen de la ligne de base en fonction du temps à partir de deux, ouverte, randomisée en cours, deux ans d'études à 580 patients diabétiques de type 1 et 620 patients atteints de diabète de type 2.
Figure 3: Changement de base FEV1 (L) chez les patients avec diabète de type 1 (moyenne +/- écart-type)
Figure 5: Changement de référence DLCO (mL / min / mmHg) chez les patients avec diabète de type 1 (moyenne +/- écart-type)
Au cours des essais cliniques de deux ans, les patients individuels ont connu des baisses notables de la fonction pulmonaire dans les deux groupes de traitement.Une baisse de FEV1 base de â ‰ ¥ 20% à la dernière observation a eu lieu dans 1,5% des EXUBERA traités et 1,3% des patients traités par comparaison. Une baisse du niveau de référence DLCO de â ‰ ¥ 20% à la dernière observation a eu lieu dans 5,1% des EXUBERA traités et 3,6% des patients traités comparateurs.
SURDOSAGE
L'hypoglycémie peut survenir à la suite d'un excès d'insuline par rapport à l'ingestion de nourriture, la dépense énergétique, ou les deux.
Légère à modérée d'épisodes d'hypoglycémie peuvent généralement être traités avec du glucose par voie orale. Les ajustements de posologie, les habitudes de repas, ou l'exercice, peuvent être nécessaires.
épisodes graves d'hypoglycémie avec coma, convulsions ou troubles neurologiques, peuvent être traités avec du glucagon par voie intramusculaire / sous-cutanée ou du glucose concentré par voie intraveineuse. La prise prolongée d'hydrates de carbone et d'observation peuvent être nécessaires car une hypoglycémie peut survenir après un rétablissement clinique apparent.
Dosage et administration
EXUBERA, comme des analogues d’insuline à action rapide, a un début plus rapide de l'activité hypoglycémiante par rapport à injection sous-cutanée de l'insuline humaine régulière. EXUBERA a une durée d'activité hypoglycémiante comparable à injection sous-cutanée de l'insuline humaine régulière et plus longue que l'insuline à action rapide. Les doses de qu'Exubera doit être administré immédiatement avant le repas (pas plus de 10 minutes avant chaque repas).
Chez les patients atteints de diabète de type 1, EXUBERA doit être utilisé dans les régimes qui incluent une insuline à action prolongée. Pour les patients atteints de diabète de type 2, EXUBERA peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des agents oraux ou insuline à action prolongée.
En raison de l'effet d’EXUBERA sur la fonction pulmonaire, tous les patients doivent avoir une fonction pulmonaire évaluée avant d'initier le traitement par EXUBERA. Une surveillance périodique de la fonction pulmonaire est recommandée pour les patients traités par EXUBERA
EXUBERA est destiné à l'administration par inhalation et ne doit être administré à l'aide EXUBERA Inhalateur. Consultez le Guide des médicaments d’EXUBERA pour une description de l’EXUBERA Inhalé et pour obtenir des instructions sur la façon d'utiliser l'inhalateur.
Calcul initial pré-repas EXUBERA Dose:
La posologie initiale d’EXUBERA doit être individualisée et déterminée en fonction de l'avis de médecins selon les besoins du patient. doses pré-repas initiales recommandées sont basées sur des essais cliniques dans lesquels les patients ont été invités à manger trois repas par jour. Lers doses pré-repas initiales peuvent être calculées en utilisant la formule suivante: [Poids corporel (kg) X 0,05 mg / kg = dose avant le repas (mg)] arrondi au nombre de milligramme entier le plus proche (par exemple, 3,7 mg arrondies à 3 mg).
Les lignes directrices approximatives des doses d’Exubera initiales, avant le repas, à base de poids corporel du patient, sont indiquées dans le tableau 7:
Tableau 7: Lignes directrices approximatives pour Initial, Pré-repas EXUBERA Dose (sur la base du poids du patient)
Pour cent des patients
ayant signalé l'événement
|
|||||
Diabète de type 1
|
Diabète de type 2
|
||||
Événement indésirable
|
EXUBERA
N = 698
|
Caroline du Sud
N = 705
|
EXUBERA
N = 1,279
|
Caroline du Sud
N = 488
|
AO
N = 644
|
Infection des voies
respiratoires
|
43,3
|
42,0
|
29.2
|
38.1
|
19,7
|
Toux accrue
|
29,5
|
8.8
|
21.9
|
10.2
|
3.7
|
Pharyngite
|
18.2
|
16.6
|
9.5
|
9.6
|
5.9
|
Rhinite
|
14.5
|
10.9
|
8.8
|
10.5
|
3.0
|
Sinusite
|
10.3
|
7.4
|
5.4
|
10.0
|
2.3
|
troubles respiratoires
|
7.4
|
4.1
|
6.1
|
10.2
|
1.7
|
Dyspnée
|
4.4
|
0,9
|
3.6
|
2.5
|
1.4
|
expectoration accrue
|
3.9
|
1.3
|
2.8
|
1.0
|
0,5
|
Bronchite
|
3.2
|
4.1
|
5.4
|
3.9
|
4.0
|
Asthme
|
1.3
|
1.3
|
2.0
|
2.3
|
0,5
|
Épistaxis
|
1.3
|
0,4
|
1.2
|
0,4
|
0,8
|
Laryngite
|
1.1
|
0,4
|
0,5
|
0,4
|
0,3
|
Pneumonie
|
0,9
|
1.1
|
0,9
|
1.6
|
0,6
|
Voix Altération
|
0,1
|
0,1
|
1.3
|
0.0
|
0,3
|
SC =
sous-cutanée d'insuline comparateur; OA
= comparateurs d'agents oraux
|
|||||
A 1 mg blister d'insuline EXUBERA inhalé est approximativement équivalente à 3 UI de voie sous-cutanée de l'insuline humaine régulière. A 3 mg blister d'insuline EXUBERA inhalé est approximativement équivalente à 8 UI de voie sous-cutanée de l'insuline humaine régulière. Le tableau 8 donne la dose approximative UI d'insuline humaine sous-cutanée régulière pour inhalation qu'Exubera doses d'insuline de 1 mg à 6 mg.
Tableau 8: Equivalent approximatif UI Dose d'ordinaire insuline sous-cutanée humaine pour Exubera inhalée Doses d'insuline allant de 1 à 6 mg
Dose (mg)
|
approximative Regular
L'insuline SC Dose en
UI
|
Nombre de 1 mg EXUBERA
Cloques par dose
|
Nombre de 3 mg EXUBERA
Cloques par dose
|
1 mg
|
3
|
1
|
-
|
2 mg
|
6
|
2
|
-
|
3 mg
|
8
|
-
|
1
|
4 mg
|
11
|
1
|
1
|
5 mg
|
14
|
2
|
1
|
6 mg
|
16
|
-
|
2
|
Les patients devraient combiner 1 mg et 3 mg cloques de telle sorte que le moins de cloques par dose sont prises (par exemple, une dose de 4 mg doit être administré sous la forme d' un blister de 1 mg et 3 mg d' un blister). Inhalation consécutive de trois résultats 1 mg de cloques de dose unitaire dans significativement plus grande exposition à l'insuline que l’inhalation d'un 3 mg dose unitaire blister. Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas substitué à une dose de 3 mg.Quand un patient est stabilisé sur un schéma posologique qui comprend 3 mg cloques, et les 3 mg cloques deviennent temporairement indisponible, le patient peut temporairement remplacer deux 1 cloques mg pour un 3 mg blister. La glycémie doit être surveillée de près.
Comme pour toutes les insulines, des facteurs supplémentaires qui devraient être prises en considération lors de la détermination de la dose EXUBERA de départ comprennent, mais ne sont pas limités à, les patients de contrôle glycémique actuel, la réponse précédente à l'insuline, la durée du diabète, et les habitudes alimentaires et l'exercice.
Considérations pour Titration Dose
Après l'instauration du traitement par EXUBERA, comme avec d'autres agents hypoglycémiants, une adaptation posologique peut être nécessaire en fonction des patients ont besoin (par exemple, les concentrations de glucose dans le sang, la taille des repas et la composition en nutriments, le temps de la journée et récente ou l'exercice anticipé). Chaque patient doit être adapté à leur dose optimale en fonction des résultats de la surveillance de la glycémie.
Comme pour toutes les insulines, le cours du temps de l'action EXUBERA peut varier selon les individus ou à des moments différents dans le même individu.
EXUBERA peut être utilisé pendant la maladie respiratoire intercurrente (par exemple, la bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, rhinite). Une surveillance étroite des concentrations de glucose dans le sang et l'ajustement de la dose peut être nécessaire sur une base individuelle. Les médicaments inhalés (par exemple, les bronchodilatateurs) doivent être administrés avant l'administration d’EXUBERA.
Comment Fourni?
EXUBERA (insuline humaine [origine ADNr]) Inhalation Powder est disponible en 1 mg et 3 mg ampoules à dose unitaire. Les ampoules sont distribuées sur des cartes perforées de six ampoules à dose unitaire (PVC / Aluminium). Les deux points forts sont différenciés par impression couleur et les marques tactiles qui peuvent être différenciées par le toucher. Les 1 mg cloques et des cartes perforées respectives sont imprimées avec de l'encre verte et les cartes sont marquées d'une barre soulevée. Les 3 cloques mg et les cartes perforées respectives sont imprimées avec de l'encre bleue et les cartes sont marquées avec trois barres soulevées.
Cinq cartes alvéolées sont emballées dans un plastique transparent (PET) plateau thermoformé. Chaque plateau PET contient également un déshydratant et est recouvert d'un couvercle en plastique transparent (PET). Le plateau de cinq cartes alvéolées (boutons de doses unitaires 30) est scellé dans une poche une feuille de stratifié avec un déshydratant.
Unités Exubera (insuline humaine [origine ADNr]) Les cloques Inhalation Powder, un inhalateur EXUBERA et le remplacement EXUBERA sortie sont nécessaires pour lancer la thérapie avec EXUBERA et sont fournis dans le kit de EXUBERA. A EXUBERA Inhaler entièrement assemblé est constitué de la base de l'inhalateur, une chambre, et une unité d’EXUBERA Release. Inhalateur entièrement assemblé est emballé avec une chambre de remplacement est disponible dans le kit EXUBERA et comme une unité distincte. La Chambre est également disponible en tant que composant individuel.
Unités EXUBERA Release sont emballées individuellement dans un plateau thermoformé scellé. Une unité de sortie EXUBERA est inclus dans chaque Inhaler entièrement assemblé. Deux unités de sortie supplémentaires sont fournies dans le kit d’EXUBERA et dans chaque combinaison pack. Unités EXUBERA sortie sont également disponibles individuellement.
Voir les tableaux 9 et 10 pour une description de ces configurations.
Tableau 9
EXUBERA (insuline humaine [origine ADNr])
Inhalation Powder est disponible comme suit:
|
||
La description
|
Contenu
|
NDC
|
EXUBERA Kit
|
1 EXUBERA ® inhale
1 Chambre de remplacement 1 mg x 180 ampoules 3 mg x 90 ampoules 1 EXUBERA ® Unités de sortie |
0069-0050-85
|
EXUBERA ®
|
EXUBERA ®
|
0069-0050-19
|
EXUBERA ®
|
EXUBERA ®
|
0069-0050-53
|
EXUBERA ®
|
EXUBERA ®
|
0069-0707-37
|
EXUBERA ®
|
EXUBERA ®
|
0069-0724-37
|
Tableau 10
EXUBERA ® Inhaler et composants sont
disponibles comme suit:
|
||
La description
|
Contets
|
NDC
|
EXUBERA ® Inhaler & Chambre
|
1 EXUBERA ® inhale
1 remplacement Chambre |
0069-0054-19
|
EXUBERA Unités ® Release
|
2 EXUBERA ® Unités de sortie
|
0069-0097-41
|
EXUBERA Chambre ®
|
1 Remplacement
Chambre
|
0069-0061-19
|
Stockage Blister:
Pas d'utilisation (Unopened): Conserver à température ambiante contrôlée, 25 ° C (77 ° F); les excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP contrôlée température ambiante]. Ne pas congeler. Ne pas réfrigérer.
En utilisation: Une fois le suremballage en aluminium est ouverte, des cloques de doses unitaires doivent être protégés contre l’humidité, stocké à 25 ° C (77 ° F);les excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP contrôlée température ambiante]. Ne pas congeler. Ne pas réfrigérer. Cloques de doses unitaires doivent être utilisés dans les 3 mois après l’ouverture du suremballage en aluminium.Remettre les cloques à l'suremballage pour protéger de l’humidité. Des précautions supplémentaires doivent être prises pour éviter les milieux humides, par exemple salle de bain humide après une douche.
Jeter blister si congelé.
Inhaler Stockage:
Conserver à température ambiante contrôlée, 25 ° C (77 ° F); les excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP contrôlée température ambiante]. Ne pas congeler. Ne pas réfrigérer.
L’EXUBERA inhalateur peut être utilisé jusqu'à 1 an à compter de la date de la première utilisation.
Remplacement de l'unité EXUBERA sortie
L'Unité EXUBERA de presse dans l’EXUBERA inhalateur doit être changé toutes les 2 semaines.
Tenir hors de portée des enfants
Rx seulement
Janvier 2006
Distribué par: Pfizer Division Labs de Pfizer Inc.,
NY, NY 10017 sous
licence de Nektar FDA
date de rev: 27/01/06