Les causes du syndrome de Kabuki est un trouble multisystémique
En août 2010, un groupe de chercheurs de l'Université de Washington a annoncé que des mutations du gène KMT2D (anciennement MLL2) étaient responsables du syndrome de Kabuki chez la majorité des personnes touchées qui ont été testées. En 2012, un groupe de chercheurs belges a identifié un deuxième gène, appelé KDM6A, responsable du syndrome de Kabuki. La plupart des cas de syndrome de Kabuki, en particulier ceux causés par la mutation de KMT2D, surviennent pour la première fois chez la personne touchée sans antécédents familiaux de la maladie (de novo). Cependant, l'apparition familiale du syndrome de Kabuki a été rapportée.
Les chercheurs de l'Université de Washington ont confirmé que le syndrome de Kabuki provoqué par une mutation dominante du gène KMT2D pouvait ensuite être transmis à la progéniture d'un individu affecté. Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté (de novo). Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Une expressivité variable signifie que le trouble s'exprime de manière très différente d'une personne à l'autre. La plupart des cas de syndrome de Kabuki représentent de nouvelles mutations génétiques spontanées qui se produisent sans antécédents familiaux.
Le gène KDM6A est situé sur le chromosome X et est sujet à un héritage lié à l'X. Les femmes ont généralement deux chromosomes X et les hommes, un chromosome X et un Y. Les femmes qui ont une mutation de KDM6A sur un chromosome X ont généralement des caractéristiques plus bénignes du syndrome de Kabuki par rapport aux hommes qui ont une mutation de ce gène, bien qu'il existe des exceptions. Il est également possible qu'une femme présentant une mutation de KDM6A ne présente aucun symptôme du syndrome de Kabuki. La plupart des cas de syndrome de Kabuki causés par une mutation de KDM6A résultent d'une nouvelle mutation. Cependant, il est possible pour une femme portant une mutation de KDM6A de transmettre la maladie à ses enfants, même si elle-même ne présente aucun symptôme léger ou inexistant du syndrome de Kabuki. Pour une femme ayant une mutation KDM6A, le risque de transmettre le gène anormal à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes, cependant, les enfants de sexe féminin peuvent avoir des symptômes moins graves ou aucun symptôme de la maladie. Un homme affecté transmettra le gène anormal à toutes ses filles mais à aucun de ses fils.
KMT2D et KDM6A semblent travailler ensemble pour réguler l’expression des gènes. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment les mutations de ces deux gènes entraînent le développement de la maladie et de ses symptômes associés.