Diagnostic des troubles liés à l'IRF6
Le diagnostic des troubles liés à IRF6 repose sur des caractéristiques physiques confirmées par des tests de génétique moléculaire.
Un diagnostic de VWS doit être envisagé si un enfant est né avec une fente labiale ou palatine, même en l'absence de creux à lèvres. Cependant, la pratique actuelle n'inclut pas le séquençage IRF6 pour ces individus car le coût est trop élevé et le rendement trop faible (<0,5%). Les tests génétiques moléculaires peuvent être utilisés pour confirmer un diagnostic basé sur des caractéristiques physiques. Traditionnellement, les tests de génétique moléculaire utilisaient la méthode de Sanger pour séquencer chacun des 9 exons de IRF6. Pour VWS, davantage de mutations ont été identifiées dans les exons 3, 4, 7 et 9, suggérant une approche à deux niveaux pour un dépistage optimal. Pour le SPP, presque toutes les mutations ont été identifiées dans les exons 3, 4 et 9, fournissant une solide justification pour une approche de dépistage à deux niveaux. De plus, une mutation a été trouvée dans MCS9.7 dans une famille avec VWS. MCS9.7 est une séquence de 600 pb située à 9,7 kb en amont du gène IRF6. Des études ont montré que MCS9.7 est un élément amplificateur, une séquence d’ADN fonctionnant comme un commutateur réglementaire pour la production de produits géniques IRF6. La mutation identifiée dans cette famille de VWS a réduit l'activité de l'amplificateur MCS9.7, suggérant que c'est probablement la cause du phénotype chez les individus affectés. Ainsi, les protocoles de tests génétiques moléculaires récents incluent également la région MCS9.7.
À ce jour, environ 70% des personnes atteintes de VWS ont une mutation détectable du gène IRF6. Environ 97% des personnes atteintes de PPS présentent une mutation détectable du gène IRF6.
Si le diagnostic d'un trouble suspect lié à IRF6 n'est pas confirmé de manière moléculaire, il existe au moins deux hypothèses sur l'impossibilité de détecter toutes les mutations. Premièrement, les méthodes traditionnelles de test de génétique moléculaire ne permettent pas de détecter la présence de mutations dans les séquences régulatrices potentielles dans l’IRF6 et dans la région environnante. À l'appui de cette hypothèse, une mutation fortement pénétrante de l'amplificateur de l'IRF6, l'activateur MCS9.7, a été identifiée. Deuxièmement, des mutations dans d'autres gènes pourraient expliquer les phénotypes liés à IRF6 dans certaines familles; cela inclut les 5% de familles VWS qui ont des mutations au locus VWS2 dans GRHL3 et 2 à 3% des cas de PPS avec des mutations de RIPK4 ou d'autres gènes dans des syndromes de pterygium apparentés (par exemple, SFN et IKKA). Avec le temps, les écrans de génétique moléculaire se convertissent en plates-formes de séquençage de nouvelle génération qui permettent de séquencer des exomes entiers (tous les exons du génome) et des génomes entiers. Ces plateformes fourniront une évaluation plus complète du gène IRF6 et des éléments régulateurs afin de détecter toutes les mutations dans les troubles liés à IRF6.
Si le diagnostic d'un trouble lié à IRF6 est confirmé, les parents de la personne concernée doivent subir un examen physique minutieux afin de déterminer s'ils présentent des signes du trouble. Par exemple, la présence d’une anomalie dans la lèvre inférieure ou la présence d’un pli cutané pyramidal sur l’ongle du gros orteil.
Le diagnostic prénatal et le diagnostic génétique préimplantatoire des troubles liés à IRF6 sont disponibles si une mutation spécifique de IRF6 a été identifiée. Un test génétique moléculaire de la mutation spécifique IRF6 peut être effectué sur des cellules foetales obtenues par amniocentèse à 16-18 semaines de gestation ou par prélèvement de villosités choriales à 10-12 semaines de gestation. Le diagnostic génétique préimplantatoire implique la fécondation in vitro et la recherche d'une mutation génétique dans les cellules prélevées d'un blastocyste. Seuls les embryons non porteurs de la mutation seront implantés.