Les causes des syndromes hyper IgM
Les syndromes hyper IgM sont causés par des variations (mutations) de gènes spécifiques. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace, absent ou surproduit. En fonction des fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques du corps. Le syndrome hyper IgM lié à l'X est causé par une variation du gène CD40LG. Le syndrome Hyper IgM de type 2 est dû à une variation du gène AICDA (également appelé AID). Le syndrome Hyper IgM de type 3 est dû à une variation du gène CD40. La cause génétique du syndrome hyper IgM de type 4 est inconnue. Le syndrome Hyper IgM de type 5 est dû à une variation du gène UNG.
Le gène CD40LG responsable du syndrome hyper-IgM lié à l'X est situé sur le bras long (q) du chromosome X (Xq26). Ce gène crée (code) une protéine spécialisée appelée ligand CD40. En raison de la variation du gène CD40LG, le corps ne produit pas suffisamment de ligand de CD40 ou ne produit pas une forme anormale de la protéine. Les individus affectés manquent de niveaux fonctionnels de cette protéine. Chez les personnes touchées, la réponse immunitaire des cellules B est déficiente en raison d’un défaut des cellules T. La première réponse du système de cellules B à un envahisseur (antigène) est normalement la production d’anticorps anti-immunoglobuline M (IgM). Les antigènes sont des substances, telles que des micro-organismes, des toxines ou d'autres substances étrangères, qui peuvent déclencher la production d'anticorps particuliers dans le cadre d'une réponse immunitaire. Les autres classes d'immunoglobulines (IgG, IgA et IgE), chacune ayant ses propres fonctions défensives, sont ensuite produites séquentiellement (dans le cadre d'un processus appelé « changement de classe ») dans la progression normale d'une réponse immunitaire.
Deux « étapes » ou signaux sont nécessaires pour que le système de cellules B passe de la production et de la sécrétion d'IgM à la production et à la sécrétion d'IgG, d'IgA et d'IgE. Certaines protéines de la réponse immunitaire (par exemple, l'interleukine-2, l'interleukine-4, etc.) produites par les lymphocytes T doivent se lier aux récepteurs d'interleukine « compagnon » situés sur les lymphocytes B, qui signalent aux lymphocytes B de passer de la production d'IgM à la production d'IgA, d'IgE. et IgM. De plus, une certaine molécule (CD40) trouvée à la surface de certains lymphocytes B doit interagir avec une protéine de liaison (un ligand du CD40) associée à la surface de certains lymphocytes T activés. Comme les lymphocytes T des personnes atteintes du syndrome de l'hyper-IgM lié au X ne peuvent pas créer ou synthétiser le ligand CD40, la production séquentielle d'immunoglobulines G, A et E (c'est-à-dire la signalisation de « commutation de classe ») est inhibée, ce qui a pour effet d'empêcher entraîne la susceptibilité des personnes touchées à de nombreux troubles infectieux.
Le gène CD40 responsable du syndrome hyper IgM de type 3 est situé sur le chromosome 20. Ce gène code pour CD40, qui est un récepteur de protéine. Les récepteurs se trouvent à la surface de certaines cellules et interagissent avec d'autres protéines telles que le ligand CD40. Le gène CD40 modifié ne produit pas suffisamment de protéine de récepteur CD40 fonctionnelle, ce qui empêche la liaison du ligand CD40. Le ligand CD40 joue un rôle dans d'autres fonctions des cellules T, telles que les cellules T cytotoxiques, qui identifient et éliminent les autres cellules endommagées, stressées ou infectées. D'autres types de cellules du système immunitaire expriment également CD40, notamment les cellules dendritiques, les monocytes et les macrophages.
L'hypermutation somatique est un autre processus normal dans la «commutation» de la production d'IgM par les cellules B à la production d'autres immunoglobines. Au cours de ce processus, des mutations fréquentes se produisent dans les gènes d'immunoglobuline. Ces mutations se produisent en réponse à un agent infectieux et aident les cellules B à créer des anticorps spécifiques pouvant cibler des substances infectieuses ou étrangères spécifiques dans le corps. L'hypermutation somatique peut également être affectée chez les personnes atteintes du syndrome d'hyper IgM.
Les syndromes hyper IgM de type 2 sont provoqués par une variation du gène AID. Ce gène s'appelle également AICDA. Le syndrome Hyper IgM de type 5 est dû à une variation du gène UNG. Ces gènes produisent des enzymes, la cytidine désaminase induite par activation pour le type 2 et la nucléoside glycosylase uracile pour le type 5, indispensables au processus d’hypermutation somatique. Contrairement au syndrome hyper IgM lié au X ou au syndrome hyper IgM de type 3, qui affecte à la fois les systèmes à cellules T et B, ces deux formes de la maladie ne concernent que le système à cellules B.
PATRIMOINE D'HÉRITAGE
Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Le syndrome hyper IgM lié à l'X est causé par un gène altéré sur le chromosome X et est hérité selon un schéma récessif lié à l'X.
Les femelles ont deux chromosomes X dans leurs cellules, mais l'un des chromosomes X est « désactivé » ou inactivé durant le développement, processus appelé « lyonisation », et tous les gènes de ce chromosome sont inactivés. La lyonisation est un processus aléatoire, qui varie d’un tissu à l’autre; dans les tissus, il peut également varier d'une cellule à l'autre. Les femmes dont le gène de la maladie est présent sur un chromosome X sont porteuses de ce trouble. À la suite du processus de lyonisation, la plupart des femelles porteuses ont environ 50% du X normal et 50% du X mutant exprimé dans chaque tissu et ne présentent généralement pas de symptômes du trouble. En raison du caractère aléatoire du processus de lyonisation, il existe des exceptions à cette règle, en particulier si l'inactivation d'une copie du chromosome X est significativement « faussée » en faveur de l'une des copies. Si la copie normale prévaut, les porteuses peuvent être et rester complètement asymptomatiques. Si la copie mutante prévaut, les femelles porteuses peuvent alors développer des symptômes du trouble.
Contrairement aux femmes, les hommes ne possèdent qu'un chromosome X. Si un homme hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il développera la maladie. Un homme atteint d'un trouble lié à l'X transmet le gène de la maladie à toutes ses filles et ces dernières seront porteuses. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils car le chromosome Y (pas le chromosome X) est toujours transmis à la progéniture mâle. Une femme porteuse d'un trouble lié à l'X a 50% de chances à chaque grossesse d'avoir une fille porteuse, 50% de chance d'avoir une fille non porteuse, 50% de chance d'avoir un fils atteint de la maladie et 50% de chances d'avoir un fils non affecté.
Les types hyper IgM 2, 3, 4 et 5 sont hérités selon un schéma autosomique récessif. Les troubles hérités selon un schéma récessif se produisent lorsqu'un individu hérite de deux variants d'un gène pour le même trait, un de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène modifié et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.