Les causes des syndromes d'Ehlers-Danlos
L'EDS peut être hérité en tant que condition génétique dominante ou récessive. Les traits humains sont le produit de l'interaction entre deux gènes. Les gènes sont reçus par lots de deux, l'un du père et l'autre de la mère.
Les désordres génétiques dominants se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Chez certains individus, le trouble est dû à une mutation génétique spontanée (de novo) qui se produit dans l'ovule ou le spermatozoïde. Dans de telles situations, le trouble n'est pas hérité des parents.
Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si un individu hérite d'un gène normal et d'un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène modifié et d'avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Quand on diagnostique un EDS chez un membre de la famille, il est important de contacter un médecin pour une évaluation plus poussée et déterminer le mode de transmission dans la famille.
Certains des gènes associés à l'EDS fournissent des instructions sur la synthèse (codent) de différents sous-types de collagène (COL1A1, COL1A2, COL1A3, COL5A1 et COL5A2). D'autres gènes (ADAMTS2, PLOD1 et TNXB) codent pour des protéines associées au traitement du collagène ou interagissant d'une autre manière avec le collagène. Les défauts de ces gènes ont été associés à différents sous-types d'EDS. La génétique spécifique au type est résumée ci-dessous.
Type classique (cEDS)
cEDS suit un modèle de transmission héréditaire autosomique dominante pour les mutations de deux gènes: COL5A1 et COL5A2. COL5A1 code pour la protéine «chaîne pro-alpha1 (V)» et COL5A2 code pour «chaîne pro-alpha2 (V)». La désignation «pro-» indique que leur produit final doit être traité par une enzyme qui active la structure finale. Le procollagène est le produit de protéines ressemblant à trois chaînes. Le procollagène est transformé par des enzymes extracellulaires en un produit mature. Le produit final à base de collagène s'associera dans les fibrilles avec le collagène de type 1 et déterminera la largeur des fibrilles de collagène de type 1.
De type classique (clEDS)
clEDS suit un schéma de transmission autosomique récessif. Elle est causée par des mutations du gène TNXB. Ce produit de gène se trouve à l'extérieur de la cellule et sert à maintenir l'intégrité de l'échafaud dans lequel se situe le collagène. La ténascine-x a également pour fonction de réguler la stabilité des fibres élastiques du corps.
Type valvulaire cardiaque (cvEDS)
cvEDS est un sous-type rare qui suit un modèle héréditaire autosomique récessif et est également associé à des mutations du gène COL1A2. COL1A2 code pour la chaîne pro-apha2 (I). Deux chaînes pro-alpha1 (I) (codées par COL1A1) et une chaîne pro-apha2 (I) (codées par COL1A2) s'associent pour former des fibrilles de procollagène de type 1.
Type vasculaire (VEDS)
La vEDS est héritée de manière autosomique dominante et est généralement causée par des mutations du gène COL3A1. Des cas de transmission bi-allélique ont été rapportés, dans lesquels un individu affecté possède deux gènes mutants. COL3A1 code pour la chaîne pro-alpha1 (III). Trois de ces produits s'associent pour former le procollagène de type III. Le collagène mature de type III s’assemble en fibrilles longues et minces. La réticulation confère une force importante à ce sous-type de collagène. Certains patients atteints de VEDS présentent des mutations du gène COL1A1
Type d'hypermobilité (hEDS)
hEDS suit un modèle de transmission autosomique dominante, mais les gènes en cause ne sont pas encore identifiés. Il a été découvert qu'un petit nombre d'individus atteints présentaient un déficit en ténascine-x, une protéine codée par le gène TNXB. Ce produit de gène se trouve à l'extérieur de la cellule et sert à maintenir l'intégrité de l'échafaud dans lequel se situe le collagène. La ténascine-x a également pour fonction de réguler la stabilité des fibres élastiques du corps.
Type d'arthrochalasie (AEDS)
AEDS suit l'héritage autosomique dominant. Ce sous-type est dû à des mutations du gène COL1A1 ou du gène COL1A2. COL1A1 code pour la chaîne pro-apha1 (I). COL1A2 code pour la chaîne pro-apha2 (I) (décrite ci-dessus).
Type de dermatosparaxis (dEDS)
dEDS suit un schéma de transmission autosomique récessif et est associé à des mutations dans le gène ADAMTS2. L'enzyme codée par ce gène modifie les produits à base de collagène. Il coupe les courtes chaînes d'acides aminés des molécules de procollagène en collagène mature.
Type cyphoscoliotique (kEDS)
La kEDS suit une transmission autosomique récessive et est causée par des mutations des gènes PLOD1 ou FKBP14. Des mutations dans PLOD1 entraînent un déficit d'activité de l'enzyme procollagène-lysine, la 2-oxoglutérate 5-dioxygénase 1, également connue sous le nom de lysyl hydroxylase 1. Cette enzyme hydroxylase convertit l'acide aminé lysine en hydrolysine. L'hydrolysine est un acide aminé modifié essentiel à la formation de liaisons croisées entre des chaînes de collagène individuelles. Le gène FKBP14 code pour le protien-14 se liant à FK506, qui n'a pas de fonction clairement définie dans la cellule.
Syndrome de la cornée fragile (BCS)
Il existe deux types de BCS, tous deux hérités de manière autosomique récessive. Le BCS de type 1 est dû à des mutations du gène ZNF469. On pense que la protéine à doigts de zinc 469 agit comme un facteur de transcription de l'ADN ou un régulateur extra-nucléaire pour la synthèse ou l'organisation de la fibre de collagène. Le type BCS est causé par des mutations du gène PRDM5. La protéine codée, le domaine PR / SET 5, est un facteur de transcription régulant la synthèse des protéines.
Type spondylodysplasique (SPEDS)
spEDS est hérité en tant qu'état autosomique récessif et est associé à des mutations du gène SLC39A13, codant pour le membre protéique de la famille de porteurs 39 de la famille 39, responsable du transport du zinc dans la cellule. Le zinc est un élément métallique essentiel au bon fonctionnement des tissus conjonctifs. Ce sous-type peut également être attribué à des défauts génétiques dans les gènes B4GALT6 et B4GALT7. La famille du gène de la bêta-1,4-galactosyltransférase est associée à la synthèse de différentes structures glycosylées et saccharidiques.
Type musculo-contractuel (mcEDS)
Le mcEDS suit le modèle de transmission autosomique récessif et peut être causé par des mutations de deux gènes. Des mutations dans le gène CHST14, qui code pour l'enzyme glucide sulfotransférase 14, sont impliquées dans plusieurs réactions chimiques impliquant le transfert de groupes sulfate entre différentes molécules. Le mcEDS peut également être causé par des mutations du gène DSE. Le produit génique, le dermatan sulfate épimérase, joue un rôle important dans la production de dermatane sulfate (également appelé chondroïtine sulfate B), un glycosaminoglycane. Les glycosaminoglycanes sont importants pour combler les lacunes dans le tissu conjonctif, ainsi que pour la cohésion et la stabilité.
Type myopathique (mEDS)
MEDS peut suivre un mode de transmission héréditaire autosomique dominant ou autosomique récessif. Les mutations provoquant ce sous-type se trouvent dans le gène COL12A1, codant pour le collagène de type XII. Cette fibrille est associée au collagène de type I et on pense qu'elle modifie les interactions qu'elle produit. La MEDS peut également être causée par des mutations du gène FKBP14. La protéine 14 de liaison au FK506 n'a pas de fonction clairement définie dans la cellule.
Type parodontal (PEDS)
La pEDS suit une transmission autosomique dominante et est causée par des mutations dans les gènes C1R et C1S, codant pour les sous-composants du complément, qui jouent un rôle important dans la fonction immunitaire.