Les causes de la thrombocytémie essentielle
Au cours des décennies suivantes, les prédictions du Dr Dameshek concernant un stimulus déclenchant la prolifération des cellules sanguines ont été confirmées. Le premier a eu lieu dans les années 1960, lorsque la base génétique d'un autre membre de la famille du MPN, appelée leucémie myéloïde chronique (LMC), a été identifiée comme étant le chromosome de Philadelphie, du nom de la ville dans laquelle il a été découvert. Le chromosome de Philadelphie est un chromosome anormal dû à la fusion de deux chromosomes dans les cellules leucémiques. Ce changement génétique provoque une hyperactivité d'une protéine spécifique, appelée kinase. Étant donné que les kinases sont des moteurs très puissants de la croissance cellulaire, cette modification génétique entraîne une augmentation de la numération sanguine et une hypertrophie du foie et de la rate. Une fois que la base génétique de la LMC a été identifiée, les médicaments susceptibles d’interférer avec l’activité de la kinase (inhibiteurs de la kinase) ont été testés et se sont avérés extrêmement efficaces dans le traitement de la LMC. Ensemble, ces études ont radicalement inversé l’histoire naturelle de la LMC en convertissant ce qui était auparavant une maladie mortelle en une maladie avec un excellent pronostic. La majorité des patients atteints de LMC sont diagnostiqués parce qu'ils ont un nombre élevé de globules blancs, mais parfois les patients atteints de LMC n'auront qu'un nombre élevé de plaquettes. Par conséquent, chaque patient suspecté de ET est également évalué pour la LMC, avec un test de Philadelphie chromosome.
Il a fallu des décennies pour que la base génétique spécifique de l'ET soit identifiée. En 2005, quatre groupes distincts d'investigateurs ont découvert une variation (mutation) du gène JAK2 chez 50 à 60% des patients atteints de TH. Cette variation, comme celle de la LMC, conduit à une suractivité dans un type d’enzyme appelé kinase, plus précisément Janus kinase 2 (JAK2). Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace, absent ou surproduit. En fonction des fonctions de la protéine particulière, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques du corps.
Le foie produit normalement une hormone appelée thrombopoïétine. Cette hormone se lie aux cellules souches hématopoïétiques, qui sont des cellules immatures présentes dans la moelle osseuse et qui finissent par devenir des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Lorsque cette liaison se produit. L'enzyme JAK2 provoque la division des cellules hématopoïétiques en cellules précurseurs qui deviennent des plaquettes (mégacaryocytes) et des plaquettes. Les plaquettes sont difformes et peuvent être anormalement grandes. Ces plaquettes supplémentaires, de forme anormale, augmentent le risque de formation de caillots sanguins.
Pour plus de 40% des patients ET n'ayant pas la mutation JAK2, la base génétique de ces patients était inconnue jusqu'en 2013. Deux groupes d'investigateurs ont rapporté que les patients ET avaient souvent une variation dans un gène appelé calreticuline (CALR). Des mutations CALR ont été observées chez environ 70% des patients atteints de TH qui n’avaient pas de mutation JAK2. Bien que la fonction de CALR dans une cellule soit moins bien comprise que celle de JAK2, il semble que CALR active le même mécanisme cellulaire que celui qui est anormalement actif dans ET avec une mutation JAK2. Cela a du sens, étant donné que les patients mutés avec CALR ne peuvent pratiquement pas être distingués de ceux qui ont la mutation JAK2. La calréticuline est un récepteur, une protéine présente à la surface des cellules hématopoïétiques à laquelle la thrombopoïétine se lie. Bien plus rarement, d'autres variations existent dans ET, mais les mutations dans JAK2 ou dans CALR sont de loin les plus courantes, représentant plus de 75% des patients avec ET.