La maladie de Fabry
Synonymes de Fabry Disease
déficit en alpha-galactosidase A
Maladie d'Anderson-Fabry
angiokératome corporis diffusum
angiokératome diffus
Carence en GLA
Subdivisions de la maladie de Fabry
phénotype classique de type 1
phénotype d'apparition tardive de type 2
La maladie de Fabry est une maladie héréditaire rare du métabolisme des glycosphingolipides (graisses) résultant de l’activité absente ou nettement déficiente de l’enzyme lysosomale α-galactosidase A (α-Gal A). Ce trouble appartient à un groupe de maladies connues sous le nom de troubles de stockage lysosomal. Cette déficience enzymatique est causée par des altérations (mutations) du gène de la α-galactosidase A (GLA) qui indique aux cellules de fabriquer l'enzyme α-galactosidase A (α-Gal A). Les lysosomes fonctionnent comme le tube digestif primaire des cellules. Les enzymes contenues dans les lysosomes décomposent ou digèrent des composés particuliers et des structures intracellulaires. L'a-Gal A a pour fonction de décomposer les molécules sucre-lipides complexes appelées glycolipides, en particulier le globotriaosylcéramide (GL-3 ou Gb3), sa forme désacylée Lyso-GL-3 / Gb3 et les glycolipides apparentés, en retirant l'extrémité du sucre de galactose. de ces molécules glycolipidiques. La carence en enzymes provoque une accumulation continue de GL-3 / Gb3 et des glycolipides correspondants dans les cellules du corps, ce qui entraîne des anomalies cellulaires et un dysfonctionnement des organes qui affectent particulièrement les petits vaisseaux sanguins, le cœur et les reins (Desnick 2001, Germain 2010).
Le gène GLA est situé sur le chromosome X et, par conséquent, la maladie de Fabry est héritée en tant que trouble lié à l'X. Les hommes présentant un phénotype classique de type 1 et un phénotype d'apparition tardive de type 2 (voir ci-dessous) sont généralement beaucoup plus sévèrement touchés que leurs parentes (Arends 2017). Les femmes ont généralement un parcours plus variable et peuvent être asymptomatiques ou aussi gravement affectées que leurs parents masculins (voir la section Génétique ci-dessous).
Il existe deux principaux phénotypes de maladie: les sous-types de type 1 «classique» et de type 2 «d'apparition tardive». Les deux entraînent une insuffisance rénale et / ou une maladie cardiaque et une mort prématurée (Desnick 2001, Desnick et Banikazemi 2006, Arends 2017, Doheny 2018). Les hommes de type 1 ont peu ou pas d'activité enzymatique α-Gal A fonctionnelle (<3% de l'activité moyenne normale), et une accumulation marquée de GL-3 / Gb3 et de glycolipides connexes dans les capillaires et les petits vaisseaux sanguins à l'origine des principaux adolescence. Celles-ci incluent les acroparesthésies (douleur insupportable dans les mains et les pieds provoquée par l'exercice, la fièvre, le stress, etc.); angiokératomes (grappes de décolorations rouges ou bleues ressemblant à des éruptions cutanées sur la peau); anhidrose ou hypohidrose (transpiration absente ou nettement réduite); symptômes gastro-intestinaux, notamment douleurs abdominales et crampes, et selles fréquentes; et une dystrophie cornéenne caractéristique (type de cornée observé par un examen ophtalmologique à lampe à fente) qui n'affecte pas la vision (Sher 1979, Desnick 2001). Avec le vieillissement, les dépôts systémiques de GL-3 / Gb3, en particulier dans le cœur, entraînent des arythmies, une hypertrophie ventriculaire gauche (LVH), puis une cardiomyopathie hypertrophique (HCM), et dans les reins, une protéinurie progressive, une insuffisance rénale et une insuffisance rénale. et / ou à une maladie cérébrovasculaire, y compris des attaques ischémiques transitoires (AIT) et des accidents vasculaires cérébraux. Avant la thérapie de substitution rénale (dialyse et transplantation) et la thérapie de substitution enzymatique (TRE), l'âge moyen du décès des hommes atteints du phénotype classique de type 1 était d'environ 40 ans (Columbi, 1967). L’incidence chez les hommes de phénotype classique de type 1 est d’environ 1 sur 40 000 (Desnick, 2001), mais elle varie selon les régions géographiques et la race, allant d’environ 1 sur 18 000 à 1 sur 95 000 selon des études de dépistage chez le nouveau-né (Spada, 2006). Hwu 2009, Burlina 2018 et Wasserstein 2019).
En revanche, les hommes de phénotype « tardif » de type 2 (anciennement appelés variantes cardiaques ou rénales) ont une activité α-Gal A résiduelle, manquent d’accumulation de GL-3 / Gb3 dans les capillaires et les petits vaisseaux sanguins, et ne présentent manifestations de mâles de type 1 (c.-à-d. acroparesthésies, hypohidrose, angiokératomes, dystrophie cornéenne, etc.). Ils vivent une enfance et une adolescence essentiellement normales et présentent généralement une maladie rénale et / ou cardiaque entre la troisième et la septième décennie de leur vie. La plupart des patients d'apparition tardive de type 2 ont été identifiés par un dépistage enzymatique dans les cliniques de cardiologie, d'hémodialyse, de transplantation rénale et d'AVC (Doheny 2018), et récemment par un dépistage néonatal (par exemple Spada 2006, Hwu 2009, Burlina 2018, Wasserstein 2019). . Sur la base de ces études de dépistage, l'incidence de la maladie de type 2 d'apparition tardive chez les hommes varie en fonction de la démographie, de l'appartenance ethnique et de la race, mais est au moins 5 à 10 fois plus fréquente que celle des hommes de type 1 de la même région, du même groupe ethnique, ou la race.