Causes de la maladie de Fabry
Génétique
La maladie de Fabry est causée par des altérations (mutations) du gène de l’alpha-galactosidase A (GLA) situé sur le chromosome X. Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque individu dans des milliers de segments spécifiques, appelés « gènes » qui couvrent la longueur des chromosomes. Chacun de ces gènes a une fonction spécifique dans le corps. Les chromosomes humains sont organisés par paires, numérotées de 1 à 22, la 23ème paire de chromosomes X pour les hommes et deux chromosomes X pour les femmes. Les individus héritent d'un chromosome dans chaque paire de chaque parent. Par conséquent, dans les troubles liés à l'X, y compris la maladie de Fabry, les caractères de la maladie sur le chromosome X peuvent être masqués ou réduits chez la femme par le gène normal de l'autre chromosome X. Plus précisément, puisqu'un seul chromosome X fonctionnel est requis chez les hommes et les femmes, l'un des chromosomes X de chaque cellule est essentiellement « désactivé », généralement selon un schéma aléatoire (inactivation aléatoire du chromosome X). Cela signifie que dans les troubles liés à l'X, certaines cellules auront activé le gène chrom Fabry ”, alors que d'autres auront activé le chromosome X, le gène normal activé. Par conséquent, dans le cas de la maladie de Fabry, le chromosome X présentant la mutation du gène GLA est actif, mais sans fonction ou de façon nettement réduite, ce qui explique en partie pourquoi la gravité de la maladie chez les femmes Étant donné que les hommes ne possèdent qu'un chromosome X, si un homme a le chromosome X avec la mutation du gène GLA, il sera atteint de la maladie. Par conséquent, les mâles classiques de type 1 et les mâles d'apparition tardive de type 2 sont plus uniformément atteints; en raison de symptômes chez les femmes, dus à une inactivation aléatoire du X, ils peuvent être asymptomatiques ou gravement atteints, étant donné que leurs parents sont des hommes atteints (Dobrovolny 2005, Echevarria). 2016)
Les hommes atteints de la maladie de Fabry liée à l'X transmettent la mutation du gène GLA à toutes leurs filles, qui sont hétérozygotes, mais jamais à leurs fils. Les femmes hétérozygotes ont un risque de transmission de la maladie de 50% à chacun de leurs enfants, filles et garçons, à chaque grossesse.
Le gène GLA demande normalement aux cellules du corps de fabriquer l’enzyme α-Gal A, qui décompose les glycolipides accumulés (GL-3 / Gb3) dans les lysosomes de la cellule. La maladie de Fabry est causée par des mutations du gène GLA. Plus de 965 mutations du gène GLA signalées sont responsables de la maladie de Fabry (Stenson 2017; Base de données sur la mutation du gène humain; http://www.hgmd.org), à l'origine des phénotypes de type 1 ou 2. Deux bases de données fournissent des assignations de phénotype pour toutes les mutations signalées: dbFGP.org et Fabry-Database.org (Saito 2011). Ainsi, la gravité et l’éventail des symptômes peuvent varier d’un individu à l’autre en fonction de la mutation du GLA dans leur famille. Certaines mutations modifient de façon marquée l'enzyme, de sorte qu'il a peu ou pas d'activité. Ces mutations entraînent le sous-type classique de type 1 (par exemple, Eng 1997, Shabber 2006), tandis que d’autres mutations entraînent une faible quantité d’activité enzymatique résiduelle et le sous-type de type 2 apparaissant plus tard (par exemple, von Scheidt 1991, Eng 1997, Nakao 2003). , Spada 2006). Les signes et les symptômes de la maladie de Fabry se développent en raison d’une activité enzymatique α-Gal A absente ou nettement déficiente. Les patients présentant le phénotype classique de type 1, dont l'activité est nulle ou très faible (moins de 3% de la normale), accumulent la substance glycolipidique GL-3 / Gb-3 (et les glycolipides apparentés) dans la plupart des tissus corporels, en particulier de petite taille. les vaisseaux sanguins et certaines cellules du cœur et des reins. Les patients présentant un phénotype d'apparition tardive de type 2 ont une activité enzymatique résiduelle (3-15% de l'activité normale moyenne, Desnick 2001), accumulent également du GL-3 / Gb3, mais dans une moindre mesure et à un rythme plus lent. Ils ont tendance à avoir une forme un peu moins grave de la maladie, mais les hommes du sous-type de type 2 développent finalement une maladie cardiaque grave et / ou une insuffisance rénale. Il existe également des mutations bénignes du gène GLA qui ne provoquent pas la maladie de Fabry (par exemple, Froissart 2003, Doheny 2018).