Les causes du syndrome de Crigler-Najjar
Le syndrome de Crigler-Najjar est causé par une altération (mutation) du gène UGT1A1. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace ou absent. En fonction des fonctions de la protéine en question, cela peut affecter de nombreux systèmes organiques, y compris le cerveau.
Le gène UGT1A1 contient des instructions pour créer (coder) une enzyme du foie appelée uridine disphosphate-glucuronosyltransférase-1 (UGT1A1). Cette enzyme est nécessaire à la conversion (conjugaison) et à l'excrétion ultérieure de la bilirubine du corps.
Les symptômes sont causés par une absence totale ou partielle de cette enzyme, ce qui entraîne une accumulation de bilirubine non conjuguée dans le corps. La bilirubine circule dans la partie liquide du sang (plasma) en association avec une protéine appelée albumine; c'est ce qu'on appelle la bilirubine non conjuguée, qui ne se dissout pas dans l'eau (insoluble dans l'eau). Normalement, cette bilirubine non conjuguée est absorbée par les cellules du foie et, à l'aide de l'enzyme UGT1A1, convertie en glucuronides de bilirubine hydrosolubles (bilirubine conjuguée), qui sont ensuite excrétés dans la bile. La bile est stockée dans la vésicule biliaire et, lorsqu'elle est invoquée, passe dans le canal biliaire commun, puis dans la partie supérieure de l'intestin grêle (duodénum) et facilite la digestion. La majeure partie de la bilirubine est éliminée du corps dans les selles. Lorsque les taux de bilirubine augmentent suffisamment, il peut éventuellement traverser la barrière hémato-encéphalique, infiltrant les tissus cérébraux et provoquer les symptômes neurologiques parfois associés au syndrome de Crigler-Najjar.
Les parents d’enfants atteints du syndrome de Crigler-Najjar de type I peuvent présenter certaines anomalies du métabolisme de la bilirubine; cependant, ils ne présentent aucune découverte physique de ce trouble car ils ne possèdent qu'un seul exemplaire (hétérozygote du gène modifié UGT1A1).
Le syndrome de Crigler-Najjar est hérité de manière autosomique récessive. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si un individu hérite d'un gène normal et d'un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène modifié et d'avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les parents proches (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés d'être porteurs du même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants atteints d'un trouble génétique récessif.