Les causes du syndrome de Conradi-Hünermann
Le syndrome de Conradi-Hünermann est provoqué par des mutations du gène de la protéine de liaison à l'emopamil (EBP). Dans de nombreux cas, cette mutation se produit de manière aléatoire, sans raison apparente (c'est-à-dire une nouvelle mutation). La mutation du gène est héritée en tant que trait dominant lié à l'X. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles dominants liés à l'X sont des affections causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femmes ont deux chromosomes X, alors que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y. Chez les femmes, certains caractères de la maladie du chromosome X peuvent dans certains cas être « masqués » par le gène normal de l'autre chromosome X (inactivation aléatoire du chromosome X). Cependant, comme les hommes ne possèdent qu'un seul chromosome X, s'ils héritent d'un gène d'une maladie présente sur le X, il est plus susceptible d'être pleinement exprimé. Selon les chercheurs, chez les hommes qui héritent d'un gène responsable d'un trouble dominant lié à l'X (hémizygotes), il est suspecté que la pleine expression de ce trouble puisse être associée à une perte de vie avant la naissance. Dans de rares cas, des cas de syndrome de Conradi-Hünermann chez les hommes ont été signalés, le plus souvent sous la forme d'une mutation postzygotique (acquise au cours de la vie embryonnaire et non héritée des parents) ou chez des personnes présentant un maquillage anormal du chromosome XXY. Les hommes porteurs du gène de la maladie pour un trouble lié à l'X le transmettent à leurs filles mais pas à leurs fils. Les femmes avec une copie du gène de la maladie courent un risque de 50% de transmettre le gène à leurs filles et à leurs fils.
Les chercheurs ont déterminé que le gène EBP est situé sur le bras court (p) du chromosome X (Xp11.23-p11.22). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent les informations génétiques de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court appelé «p» et un bras long nommé «q». Les chromosomes sont en outre subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, « chromosome Xp11.23-p11.22 » fait référence aux bandes 11.23-11.22 sur le bras court du chromosome X. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.
Le gène EBP crée une protéine appelée protéine liant l’emopamil. Les mutations du gène EBP entraînent des niveaux déficients de copies fonctionnelles de cette protéine. La protéine de liaison à l’emopamil fonctionne comme une enzyme de la stérol-8-isomérase et joue un rôle dans la biosynthèse du cholestérol. La biosynthèse est la construction ou la conversion de composés chimiques complexes à partir de substances simples présentes dans le corps. Le tableau clinique du syndrome de Conradi-Hünermann serait lié à l’accumulation de précurseurs du cholestérol (stérols) toxiques.
Dans certains cas de syndrome de Conradi-Hünermann, où il n'y a pas d'antécédents familiaux apparents, le trouble peut survenir en raison d'un mosaïcisme gonadique. De tels cas incluent de rares cas dans lesquels plus d'un enfant de parents apparemment non affectés est atteint de la maladie. Dans le mosaïcisme gonadique, certaines des cellules reproductrices d’un parent (cellules germinales) peuvent être porteurs de la mutation du gène, alors que d’autres contiennent une lignée cellulaire normale (« mosaïcisme »). En conséquence, un ou plusieurs des enfants du parent peuvent hériter de la mutation du gène, entraînant potentiellement la manifestation de la maladie, alors que le parent peut ne présenter aucun symptôme apparent (porteur asymptomatique). Le mosaïcisme gonadal peut être suspecté lorsque des parents apparemment non affectés ont plus d'un enfant présentant la même anomalie génétique. Au sein des familles, la gravité du tableau clinique varie selon les femmes, ce qui est en grande partie secondaire aux différences d'inactivation de l'X.