Les causes du syndrome de Coffin-Siris
Jusqu'à présent, on sait que CSS est causé par des mutations de l'un des sept gènes suivants: ARID1A, ARID1B, ARID2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1 et SOX11. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions du corps. Les gènes ARID– et SMARC– liés au CSS fournissent les instructions pour fabriquer plusieurs complexes protéiques connus sous le nom de complexe du facteur associé à BRG-1 (BAF) chez l'homme. SOX11 est impliqué dans la régulation transcriptionnelle du complexe BAF. Ces complexes protéiques régulent l'activité des gènes en modifiant le niveau de conditionnement des régions de l'ADN, ce qui peut affecter l'expression des gènes. Par la suite, le complexe BAF est impliqué dans divers processus, notamment la croissance, la division et la différenciation cellulaires, ainsi que la réplication et la réparation de l'ADN. On ignore encore comment les mutations affectent le complexe BAF, mais les chercheurs pensent que ces mutations modifient l'empaquetage de l'ADN, ce qui peut perturber l'activité des gènes et les processus cellulaires et entraîner des symptômes de CSS.
CSS semble être hérité comme une condition autosomique dominante. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Les désordres génétiques dominants se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Avec le CSS, la plupart des mutations semblent être le résultat d'une nouvelle mutation (de novo) qui survient au début du développement de l'embryon plutôt que par héritage.
Dans certains troubles dominants, y compris le CSS, l'expression de la maladie peut être variable. Si les individus héritent d'un gène muté pour la maladie, les caractéristiques exprimées peuvent varier considérablement et varier en gravité d'un cas à l'autre.
D'autres chercheurs indiquent que la CSS peut être héritée comme un trait autosomique récessif. Dans les troubles récessifs, la maladie n'apparaît que si une personne hérite du même gène défectueux pour le même trait de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène anormal, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir un gène normal de chaque parent pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus sont porteurs de 4 à 5 gènes anormaux. Les parents apparentés par le sang (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés d'être porteurs du même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants atteints d'un trouble génétique récessif. Les parents de certaines personnes atteintes de CSS ont été étroitement liés par le sang.
Les individus affectés ne présentent pas tous des mutations dans les gènes ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1 ou SOX11. Il est probable qu'il existe d'autres gènes susceptibles de provoquer une CSS. Certains chercheurs suggèrent également que des cas isolés de CSS, sporadiques et familiaux, pourraient être dus à des anomalies chromosomiques inconnues. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer pleinement la cause sous-jacente du trouble et son mode de transmission potentiel.
Des mutations dans les gènes responsables de la CSS ont également été associées à d'autres désordres (désordres alléliques). Des mutations du gène ARID1B ont été rapportées chez plusieurs individus présentant une déficience intellectuelle isolée et l’absence d’autres caractéristiques physiques de la CSS. Des mutations dans les gènes SMARCA4 et SMARCB1 pourraient entraîner un risque accru de croissance des tumeurs rhabdoïdes (tumeurs du tissu musculaire) et des tumeurs tératoïdes et rhabdoïdes atypiques (tumeurs généralement situées dans le cerveau et dans d'autres régions du système nerveux central). . Globalement, le risque de croissance tumorale est très faible. des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer le risque de cancer chez les personnes atteintes de ces mutations.