Les causes de la dystrophie musculaire congénitale
La plupart des dystrophies musculaires congénitales sont héritées comme des conditions autosomiques récessives.
Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les troubles du collagène de type VI peuvent être hérités sous forme soit de conditions autosomiques récessives, soit de conditions dominantes autosomiques. Le CMD lié à LMNA est causé par des mutations autosomiques dominantes spontanées (de novo) sans antécédents familiaux (par exemple, de nouvelles mutations). Certains cas de troubles liés au collagène de type VI à dominance autosomique dominante se présentent sous forme de mutations de novo. Troubles génétiques dominants surviennent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie, qui peut être hérité de l'un des parents ou peut résulter d'une nouvelle mutation (changement de gène de novo) chez l'individu affecté. le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les CMD sont dus à une carence ou à un manque de protéines spécifiques qui jouent un rôle essentiel dans le bon fonctionnement et la santé des cellules musculaires. Certains CMD sont impliqués dans des gènes contenant des instructions pour la production (codant) de protéines associées à la membrane basale et à la matrice extracellulaire de cellules musculaires. Les chercheurs ont déterminé que MDC1A est causé par des perturbations ou des modifications (mutations) du gène de la laminine alpha-2 (LAMA2) situé sur le bras long du chromosome 6 (6q22-23). Le gène LAMA2 code pour la merosine, une protéine présente dans le tissu qui entoure les fibres musculaires. Trois gènes de maladie ont été identifiés pour les troubles du collagène de type VI. Ces gènes, dont deux sont situés sur le bras long du chromosome 21 et un sur le bras long du chromosome 2, codent pour des types d'un collagène appelé VI. Un gène de la maladie (ITGA7) pour CMD avec l’intégrine alpha 7 a été localisé sur le bras long du chromosome 12 (12q13). Un gène de la maladie (ITGA9) pour CMD avec l’intégrine alpha 9 a été localisé sur le bras court du chromosome 3 (3p23-p221).
Certains CMD sont impliqués dans des gènes codant pour des protéines (enzymes) qui jouent un rôle dans la liaison des molécules de sucre aux protéines (glycosylation). Dans ces troubles particuliers, une glycosylation inappropriée d'une protéine présente sur la membrane des cellules musculaires (dystroglycane) se produit. Ces troubles sont collectivement appelés les dystroglycanopathies et comprennent le CMD de Fukuyama, la maladie du muscle œil et du cerveau, le syndrome de Walker-Warburg, le MDC1C et le MDC1D. Un gène de la maladie (FCMD) du CMD de Fukuyama a été localisé sur le bras long du chromosome 9 (9q31). Le gène FCMD code pour la protéine fukutine. Un gène de la maladie (FKRP) pour MDC1C a été localisé sur le bras long du chromosome 19 (19q13.3). Le gène de la FKRP code pour la protéine liée à la fukutine. Un gène de la maladie (LARGE), responsable de la MDC1D, a été localisé sur le bras long du chromosome 22 (22q12.3-13.1). La fonction de la protéine codée par le gène LARGE est inconnue.
Bien que les chercheurs aient initialement pensé que les dystroglycanopathies suivaient un schéma « un gène, un trouble », ils ont appris que des gènes individuels peuvent être associés à différents phénotypes et que le même phénotype peut être associé à différents gènes. Par exemple, les maladies musculaires oculaires et cérébrales et le syndrome de Walker-Warburg peuvent être causés par des mutations de plusieurs gènes (hétérogénéité génétique). Un gène de la maladie (POMGnT1) pour une maladie des muscles, des yeux et du cerveau a été localisé sur le bras long du chromosome 1 (1q32-34). Quelques rares cas de maladie des muscles des yeux et du cerveau sont causés par des mutations du gène de la FKRP. Un gène de la maladie (POMT1) pour le syndrome de Walker-Warburg a été localisé sur le bras long du chromosome 9 (9q34.1). Le syndrome de Walker-Warburg peut également être causé par des mutations des gènes FCMD et FKRP et du gène POMT2, situé sur le bras long du chromosome 14 (14q24.3). Bien que quatre gènes aient été identifiés pour provoquer le syndrome de Walker-Warburg, ils ne représentent que 10 à 20% de tous les cas, ce qui signifie que des gènes supplémentaires, non encore identifiés, sont à l'origine de la majorité des cas de syndrome de Walker-Warburg. En fait, les chercheurs estiment qu'environ 40 à 60% des personnes présentant une dystroglycanopathie ne présentent pas de mutation dans un gène connu.
En 2012, des chercheurs ont signalé un groupe de personnes atteintes présentant un CMD du phénotype Walker-Warburg et qui présentaient des mutations du gène ISPD (isoprénoïde synthase). Le gène ISPD est situé sur le bras court du chromosome 7 (7p21.2)
Le gène SEPN1 est situé sur le bras court du chromosome 1 (1p35-36) et code pour une protéine présente dans le réseau membranaire étendu (réticulum endoplasmique) situé dans toutes les cellules, y compris les cellules musculaires. La fonction de cette protéine n'est pas entièrement comprise.
Le gène LMNA est situé sur le bras long du chromosome 1 (1q21-q22). Le gène code pour les protéines lamin A et lamin C.
Le gène CHKB est situé sur le bras long du chromosome 22 (22q13). Le gène code pour la protéine choline kinase bêta.
Le gène de l’enveloppe nucléaire synaptique 1 (SYNE1) est situé sur le bras long du chromosome 6 (6q25.1-q25.2). Le gène code pour la protéine nesprin 1.
La gamme d'effet (spectre phénotypique) des gènes associés aux CMD est encore en cours de définition. Comme discuté ci-dessus, de nombreux CMD peuvent être causés par un certain nombre de gènes impliqués. Il existe d’autres formes de CMD qui ne peuvent être liées à aucun gène défectueux connu, ce qui suggère qu’il existe d’autres gènes non encore identifiés qui sont à l’origine du CMD.