Les causes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth
La maladie CMT peut être héritée de manière dominante autosomique dominante, autosomique récessive ou liée à l'X.
Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.
Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les désordres génétiques dominants se produisent quand une seule copie d'un gène anormal est nécessaire à l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les troubles génétiques dominants liés à l'X sont causés par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles avec un gène anormal sont touchées par la maladie. Les hommes porteurs d'un gène anormal sont plus gravement atteints que les femmes.
La neuropathie héréditaire CMT est subdivisée en plusieurs types nommés CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 et CMTX.
CMT1 est la forme dominante de la condition dans laquelle les vitesses de conduction nerveuse sont lentes et est beaucoup plus commune que CMT2. La CMT1 est causée par des gènes anormaux impliqués dans la structure et la fonction de la myéline. CMT1 a été subdivisé en CMT1A, CMT1B, CMT1C, CMT1D et CMT1X, en fonction d’anomalies géniques spécifiques. CMT1A est causée par une duplication du gène PMP22 situé sur le chromosome 17 en 17p11.2. CMT1A est le type le plus courant de CMT1. CMT1B est due à une anomalie du gène MPZ situé sur le chromosome 1 à 1q22. CMT1C est due à une anomalie du gène SIMPLE situé sur le chromosome 16 à 16p13.1-p12.3. CMT1D est due à une anomalie du gène EGR2 situé sur le chromosome 10 à 10q21.1-q22.1. CMT1X est provoqué par des mutations dans GJB1 (situé à Xq13.1), le gène qui code pour la protéine jonction gap connexin32. Des sous-types plus rares de CMT1 peuvent encore être trouvés.
CMT2 est une forme autosomique dominante de la maladie dans laquelle les vitesses de conduction nerveuse sont habituellement normales ou légèrement inférieures à la normale. La CMT2 est causée par des gènes anormaux impliqués dans la structure et la fonction des axones. CMT2 a été subdivisé en CMT2A - 2L sur la base de mutations dans des gènes spécifiques. Le CMT2A, le plus commun, est causé par des mutations du gène MFN2 situé sur le chromosome 1 à 1p36.2. CMT2B est causée par des mutations du gène RAB7 situé sur le chromosome 3 à 3q21. CMT2C est provoqué par un gène inconnu situé sur le chromosome 12 à 12q23-34. CMT2D est causée par des mutations du gène GARS situé sur le chromosome 7 à 7p15. CMT2E est causée par des mutations du gène NEFL situé sur le chromosome 8 à 8p21. CMT2F est causée par des mutations du gène HSPB1. CMT2L est causée par des mutations du gène HSPB8.
Le CMT dominant dominant (DI-CMT) est ainsi nommé en raison de ses vitesses de conduction « intermédiaires » et donc d'une incertitude quant à savoir si la neuropathie est principalement axonale ou démyélinisante. Les mutations dominantes dans DMN2 et YARS sont connues pour provoquer ce phénotype.
CMT3, également appelée maladie de Dejerine-Sottas, n’est plus une désignation génétique utile car il a été découvert que des individus atteints de cette maladie présentaient une mutation génétique dans l’un des gènes responsables de CMT1A, CMT1B, CMT1D ou CMT4.
CMT4 est une forme autosomique récessive de la maladie. Il a été subdivisé en CMT4A, CMT4B1, CMT4B2, CMT4C, CMT4D, CMT4E et CMT4F. CMT4A est provoqué par une anomalie du gène GDAP1 situé sur le chromosome 8 à 8q13-q21. CMT4B1 est provoqué par une anomalie du gène MTMR2 situé sur le chromosome 11 à 11q22. CMT4B2 est dû à une anomalie du gène SBF2 / MTMR13 situé sur le chromosome 11 à 11p15. La CMT4C est causée par une anomalie du gène KIAA1985 situé sur le chromosome 5 à 5q32. CMT4D est causé par une anomalie du gène NDRG1 situé sur le chromosome 8 à 8q24.3. La CMT4E, également connue sous le nom de neuropathie d'hypomyélinisation congénitale, est provoquée par une anomalie du gène EGR2 situé sur le chromosome 10 à 10q21.1-q22.1. CMT4F est provoqué par une anomalie du gène PRX situé sur le chromosome 19 à 19q13.1-q13.2. CMT4H est causée par une anomalie du gène FDG4. CMT4J est causée par une anomalie du gène FIG4. La plupart des cas de CMT2 ne sont toutefois pas causés par des mutations de ces gènes, de sorte que de nombreuses causes génétiques restent à découvrir.
CMTX est une forme dominante de la maladie liée à l'X. CMT1X représente environ 90% de CMTX. Le ou les gènes spécifiques responsables des 10% restants d'individus atteints de CMTX n'ont pas encore été identifiés.
La CMT2 autosomique récessive est causée par des mutations dans LMNA et GDAP1.