Les causes du syndrome de Beckwith-Wiedemann
Environ 85 pour cent des personnes atteintes du syndrome de Blanders BWS n'ont pas d'antécédents familiaux de ce syndrome. Pour ces personnes, BWS est provoqué par des modifications génétiques ou épigénétiques qui semblent se produire de manière aléatoire (sporadiquement). Plus rarement, le trouble semble être hérité.
BWS résulte de diverses anomalies affectant l'expression correcte des gènes qui contrôlent la croissance dans une région spécifique du chromosome 11 (11p15.5). Cette région est appelée région critique BWS.
Tout le monde a deux copies de chaque gène, une reçue du père et une de la mère. Chez la plupart des gens, les deux gènes sont «activés» ou actifs. Cependant, certains gènes sont préférentiellement réduits au silence ou "désactivés" en fonction du parent de ce gène (processus connu sous le nom d'empreinte génomique). L’empreinte génomique est contrôlée par des marques sur l’ADN appelées méthylation. Une empreinte génomique correcte est nécessaire pour un développement normal et une empreinte défectueuse sur le chromosome 11 peut conduire à une BWS. Plusieurs gènes qui contrôlent la croissance sur le chromosome 11 sont imprimés, ce qui signifie que le gène n’est actif que du chromosome de la mère ou du chromosome du père, mais pas des deux.
Les gènes imprimés ont tendance à être regroupés ou regroupés. Plusieurs gènes marqués se retrouvent dans un cluster du chromosome 11p15.5. Le cluster est divisé en deux régions fonctionnelles appelées centres d'impression (IC1 et IC2). Plusieurs gènes d’impression spécifiques régulés par ces centres d’impression jouent un rôle dans le développement du BWS. Ces gènes comprennent le gène H19 (un gène qui signale qu'il ne faut pas grandir), le gène IGF2 (facteur de croissance insulin-like II), le gène KCNQ10T1 (LIT1) et le gène CDKN1C (p57 [KIP2]) (un signal à ne pas croître).
L'augmentation de la méthylation au niveau du centre d'impression 1 (IC1) se produit chez 2 à 7% des personnes atteintes de BWS, ce qui entraîne une perte d'expression de H19 et une augmentation de l'expression de IGF2. Le centre d’impression 2 (IC2) est associé à KvDMR, un commutateur chimique présent sur le gène KCNQ1. La perte de méthylation au niveau de KvDMR1 survient chez environ 50% des personnes atteintes du syndrome de BWS, ce qui entraîne une perte d'empreinte et une expression accrue du gène KCNQ10T1 (transcript intronique 1 [LIT1]) à expression paternelle et une perte d'expression de CDKN1C.
H19 est un long ARN non codant qui contribuerait à inhiber la croissance. IGF2 est un facteur de croissance. KCNQ10T1 est un ARN non codant et CDKN1C est un régulateur du cycle cellulaire et un suppresseur de tumeur.
Les erreurs d’empreinte génétique peuvent être causées par une anomalie chromosomique spécifique appelée disomie uniparentale (UPD). Environ 20% des personnes atteintes de SPB sporadique souffrent de disomie uniparentale, une anomalie dans laquelle une personne reçoit les deux copies d'un chromosome (ou d'une partie d'un chromosome) d'un parent au lieu d'en recevoir une de chaque parent. Dans BWS, les deux copies du chromosome 11 proviennent du père (disomie uniparentale paternelle (PUPD)). En conséquence, il y a trop de gènes actifs exprimés paternellement dans cette région et pas assez de gènes exprimés par la mère.
Les chercheurs pensent que les gènes exprimés paternellement favorisent la croissance et que les gènes exprimés par la mère agissent comme des gènes suppresseurs de tumeurs ou inhibent la croissance. Plus précisément, le gène IGF2 est surexprimé et le CDKN1C est sous-exprimé. La disomie paternelle uniparentale se produisant après la fécondation (post-zygotique), le risque de récidive est donc extrêmement faible.
Des modifications anormales (mutations) du gène CDKN1C ont été détectées chez certaines personnes atteintes de BWS. On pense que la perte de l'expression appropriée ou de la «sous-expression» du gène joue un rôle important dans la cause du trouble. Environ 5 à 10 pour cent des personnes atteintes du syndrome de Brainard BWS présentent des modifications ou des perturbations (mutations) du gène CDKN1C.
Environ 40% des personnes ayant des antécédents familiaux de BWS présentent des mutations du gène CDKN1C. La mutation est héritée comme un trait autosomique dominant, ce qui signifie que le risque de transmettre le gène anormal du parent à la progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant. Cependant, CDKN1C n’est fabriqué qu’à partir du chromosome de la mère, de sorte que la progéniture ne sera affectée (c’est-à-dire qu’elle aura un BWS) si la mutation est transmise de la mère à la progéniture.
Des recherches ont montré que les microdélétions affectant le centre d’impression 1 (IC1) du chromosome 11p15.5 pourraient être à l’origine de la maladie de débardage familial chez certaines personnes. Des microdélétions du gène KCNQ10T1 (LIT1) ont également été identifiées chez certaines personnes atteintes de BWS. La fréquence exacte et le risque de récurrence de ces microdélétions ne sont pas encore connus. Cependant, ces microdélétions semblent causer le BWS lorsqu’elles sont héritées par la mère; hérité paternellement, le trouble ne se développe pas.
En outre, dans environ 1-2% des cas de BWS, diverses anomalies chromosomiques ont été rapportées impliquant la région chromosomique 11p15.5. Celles-ci ont inclus des inversions ou des réarrangements chromosomiques (translocations) ou la présence de matériel chromosomique supplémentaire (dupliqué).
Les chercheurs étudient la possibilité d’associer des causes spécifiques du syndrome de BWS à des symptômes spécifiques (corrélation génotype-phénotype). Les recherches indiquent que l'omphalocèle et la macroglossie sont plus fréquents chez les individus présentant des anomalies de l'IC2 ou une mutation du gène CDKN1C. Les personnes présentant des anomalies de la IC1 ou une disomie paternelle uniparentale (UPD) semblent être plus à risque de développer un cancer associé tel que la tumeur de Wilms. Les enfants atteints de disomie paternelle uniparentale courent également un plus grand risque de développer une hémihypertrophie. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le lien de corrélation entre les causes spécifiques de BWS et les divers symptômes de la maladie.
Les recherches suggèrent également que les enfants conçus avec une technologie de reproduction assistée (TAR), telle que la fécondation in vitro (FIV), courent un plus grand risque de développer des troubles résultant d'une empreinte génomique (telle que BWS) que la population en général. Davantage de recherche est nécessaire pour déterminer la relation exacte entre ces technologies et le développement de BWS.