Les causes du
syndrome hémolytique et urémique atypique
La plupart des cas de SHUa sont associés à des mutations parmi les gènes multiples qui produisent des protéines (codent) impliquées dans la voie alternative du complément, qui fait partie du système du complément du système immunitaire inné. Le système du complément est un groupe complexe de protéines qui agissent ensemble pour lutter contre les infections dans le corps. Les protéines du complément réagissent aux bactéries, virus et autres substances étrangères présentes dans l'organisme et finissent par produire un grand complexe protéinique qui attaque directement ces envahisseurs étrangers. D’autres protéines du complément régulent la formation de ce complexe d’attaque afin de protéger les propres cellules du corps contre les lésions. La plupart des personnes atteintes de SHUa ont une mutation dans un ou plusieurs des gènes qui codent pour ces protéines régulatrices.
Une mutation dans l'un de ces gènes ne suffit pas à provoquer elle-même un SHU. Ces gènes traduisent très probablement une prédisposition génétique à développer un SHUa plutôt qu’à provoquer le désordre sur place. Une prédisposition génétique signifie qu'une personne porte un gène (ou des gènes) pour un trouble, mais celui-ci ne peut être exprimé que s'il est déclenché ou «activé» dans certaines circonstances, par exemple en raison de facteurs environnementaux particuliers ou en raison d'une autre maladie.
Chez la plupart des individus, il existe un événement déclencheur, tel qu’une infection aiguë. La varicelle ou la grippe H1N1 figurent parmi les autres déclencheurs. Chez les femmes, la grossesse est un déclencheur commun. En plus d'un déclencheur environnemental, les individus affectés peuvent nécessiter une mutation dans un second gène du complément ou un second variant génétique tel qu'un polymorphisme de nucléotide simple (SNP) pour le développement du trouble. Les SNP sont la variation génétique la plus courante chez l’homme et apparaissent fréquemment dans l’ADN d’une personne. La plupart des SNP n’ont aucun effet sur la santé d’une personne.
Au moins six gènes différents ont été identifiés comme étant associés au SHUa. Environ 30% du temps, le SHU atypique est associé à des dysfonctionnements du gène (CFH) responsable de la production d'une protéine sanguine appelée facteur H. Il s'agit de la mutation génique la plus courante associée au SHU. Le facteur H est l’une des protéines régulatrices du système du complément qui protège les vaisseaux sanguins des blessures. Lorsque le facteur H est déficient ou inactif, il est possible que les petits vaisseaux des reins soient endommagés et que les globules rouges et les plaquettes subissent une lésion secondaire.
D'autres cas sont associés à des mutations de perte de fonction de gènes codant pour d'autres protéines régulatrices du complément, protéine cofacteur membranaire (MCP) et facteur I, ou à des mutations de gain de fonction dans des gènes codant pour les protéines clés du complément, les facteurs B et C3. Enfin, des mutations dans le gène codant pour la thrombomoduline (THBD), une glycoprotéine anticoagulante endothéliale possédant des propriétés régulatrices du complément, ont été découvertes chez 3 à 5% des sujets atteints de SHU.
Un septième gène appelé DGKE a été identifié comme étant associé au SHU. Certains chercheurs pensent que le SHU associé au DGKE est un trouble similaire, mais distinct. La protéine produite par le gène DGKE n'est pas associée à la voie alternative du complément et semble plutôt être impliquée dans le processus de coagulation.
La mutation génétique spécifique présente peut être plus susceptible d’être associée à des symptômes spécifiques ou à la gravité de la maladie. Ceci est connu sous le nom de corrélation génotype-phénotype. La réponse au traitement peut également être influencée par la mutation génétique sous-jacente spécifique. Par exemple, les mutations du MCP ont un risque moins élevé d'insuffisance rénale permanente et un risque faible de récidive de la maladie après une greffe de rein. Les individus avec des mutations dans les gènes CFH ou THBD sont plus susceptibles de se présenter pendant l'enfance.
Certaines personnes développent un SHUa en raison d'auto-anticorps qui ciblent des protéines codées par les gènes du complément. Les anticorps sont des protéines spécialisées qui réagissent contre les corps étrangers dans le corps, entraînant leur destruction. Lorsque les anticorps réagissent contre des tissus sains, ils sont appelés auto-anticorps. Des auto-anticorps anti-facteur H ont été rapportés dans 6 à 10% des cas, principalement chez les enfants. Moins souvent, des auto-anticorps ciblant d'autres protéines du complément ont été identifiés. La raison pour laquelle ces auto-anticorps se développent est inconnue.
Chez environ 30% à 50% des personnes atteintes de SHU, aucune mutation du gène du complément et aucun auto-anticorps ne peuvent être détectés. Ces individus peuvent être considérés comme ayant un SHUa idiopathique. Cependant, de nombreux chercheurs pensent que ces individus présentent très probablement des mutations non identifiées des gènes du complément.
Les mutations génétiques dans les gènes du complément qui prédisposent les individus au SHU se produisent généralement de façon sporadique, ce qui signifie qu'il n'y a aucun antécédent familial antérieur du trouble. Le désordre ne s'est produit dans les familles que 20% du temps environ. Dans de tels cas, ces mutations sont transmises (héritées) sous forme de trait autosomique dominant ou, moins souvent, sous forme de trait autosomique récessif. La forme dominante affecte les adultes plus souvent que les e
La plupart des maladies génétiques sont déterminées par le statut de deux copies d'un gène, l'une reçue du père et l'autre de la mère. Les désordres génétiques dominants se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gêne) chez l'individu affecté. Le risque de transmettre le gène anormal d'un parent affecté à une progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si un individu hérite d'un gène normal et d'un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène modifié et d'avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
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