M É D E C I N E DE A-Z: Duloxetine HCl informations posologiques complètes

Duloxetine HCl informations posologiques complètes

Nom de marque: Cymbalta

Nom générique: Duloxetine HCl

Cymbalta est approuvé pour le traitement de la dépression, généralisée anxiétédésordre et la gestion des diabétiques douleurs du nerf et de la fibromyalgie. Les utilisations, la posologie, les effets secondaires de Cymbalta.

AVERTISSEMENT: Suicidality ET DROGUES ANTIDÉPRESSEUR

Les antidépresseurs ont augmenté le risque comparé au placebo de la pensée et de comportements suicidaires (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et lesjeunes adultes dans les études à court terme des troubles dépressifs majeurs (TDM) et d' autres troubles psychiatriques. Toute personne qui envisage l'utilisation de Cymbalta ou tout autre antidépresseur chez un enfant, unadolescent ou un jeune adulte doit équilibrer ce risque avec le besoin clinique.Des études à court terme n'a pas montré une augmentation du risque de suicidalité par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au - delà de 24 ans; il y avait une réduction du risque avec des antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus. La dépression et certains autres troubles psychiatriques sont eux-mêmes associés à l’augmentation du risque de suicide. Les patients de tous âges qui sont commencés sur untraitement antidépresseur devraient être contrôlés convenablement et observés de près pour une aggravation clinique, suicidalité, ou des changements dans lecomportement inhabituel. Les familles et les soignants doivent être informés de la nécessité d’une étroite observation et de communication avec le prescripteur.Cymbalta est pas approuvé pour utilisation chez les patients pédiatriques.

1. INDICATIONS ET USAGE

Trouble dépressif majeur 1.1

Cymbalta est indiqué pour le traitement aigu et l’entretien de trouble dépressif majeur (MDD)

Un épisode dépressif majeur (DSM-IV) implique une IMPORTANTE et relativement persistante (presque tous les jours pendant au moins 2 semaines) déprimée ou de l'humeur dysphorique qui interfère souvent avec le fonctionnement quotidien, et comprend au moins 5 des 9 symptômes suivants: humeur dépressive, perte d'intérêt pour les activités habituelles, des changements importants dans le poids et / ou de l'appétit, l'insomnie ou hypersomnie, agitation psychomotrice ou un retard, une fatigue accrue, des sentiments de culpabilité ou de dévalorisation, ralentissement de la pensée ou de troubles de la concentration, ou une tentative de suicide ou d'idées suicidaires.

1.2 Trouble d'anxiété généralisée

Cymbalta est indiqué pour le traitement aigu de trouble d'anxiété généralisée (TAG)

Trouble d'anxiété généralisée est définie par le DSM-IV comme l'anxiété excessive et l'inquiétude, présents plus de jours que non, pendant au moins 6 mois. L'anxiété excessive et l'inquiétude doit être difficile à contrôler et doivent causer une détresse significative ou une altération du fonctionnement normal. Il doit être associé à au moins 3 des 6 symptômes suivants: agitation ou sensation d'être survolté ou à bout, être facilement fatigué, difficulté à se concentrer ou des trous de mémoire, l'irritabilité, la tension musculaire, et / ou des troubles du sommeil.

1.3 Douleur neuropathique diabétique périphérique

Cymbalta est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique (DPNP) associée à la neuropathie diabétique périphérique

1.4 Fibromyalgie

Cymbalta est indiqué pour le traitement de la fibromyalgie (FM)

2. DOSAGE ET ADMINISTRATION

Cymbalta doit être avalé entier et ne doit pas être mâché ou écrasé, ni ne doit la capsule être ouvert et son contenu saupoudré sur les aliments ou mélangé avec des liquides. Tous ces pourraient affecter l'enrobage entérique. Cymbalta devrait être accordée sans égard aux repas.

2.1 Traitement initial

Trouble dépressif majeur - Cymbalta doit être administré à une dose totale de 40 mg / jour (donné comme 20 mg deux fois par jour) à 60 mg / jour (soit donnée une fois par jour ou 30 mg deux fois par jour). Pour certains patients, il peut être souhaitable de commencer à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine, pour permettre aux patients d'ajuster au médicament avant d’augmenter à 60 mg une fois par jour. Bien qu'une dose de 120 mg / jour a été montré pour être efficace, il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour confère des avantages supplémentaires. La sécurité des doses supérieures à 120 mg / jour n'a pas été évaluée de manière adéquate

Trouble d'anxiété généralisée - Pour la plupart des patients, la dose initiale recommandée pour Cymbalta est de 60 mg administrée une fois par jour. Pour certains patients, il peut être souhaitable de commencer à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine, pour permettre aux patients d'ajuster au médicament avant d'augmenter à 60 mg une fois par jour. Bien qu'une dose quotidienne de 120 mg a été montré pour être efficace, il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour accorder un avantage supplémentaire. Néanmoins, si une décision est prise d'augmenter la dose au - delà de 60 mg une fois par jour, lesaugmentations de dose devraient être en incréments de 30 mg une fois par jour.La sécurité des doses supérieures à 120 mg une fois par jour n'a pas été évaluée de manière adéquate

Douleur neuropathique diabétique périphérique - La dose recommandée pour Cymbalta est de 60 mg administrée une fois par jour. Il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg confèrent des avantages importants supplémentaires et la dose plus élevée est nettement moins bien tolérés

Pour les patients pour lesquels la tolérance est une préoccupation, une dose initiale plus faible peut être envisagée.

Puisque le diabète est souvent compliquée par une maladie rénale, une dose initiale plus faible et une augmentation progressive de la posologie doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale

Fibromyalgie - La dose recommandée pour Cymbalta est de 60 mg administrée une fois par jour. Le traitement doit débuter à 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine, pour permettre aux patients d'ajuster au médicament avant d’augmenter à 60 mg une fois par jour. Certains patients peuvent répondre à la dose de départ.Il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour confèrent avantage supplémentaire, même chez les patients qui ne répondent pas à une dose de 60 mg, et des doses plus élevées sont associées à un taux d'effets indésirables plus élevé

Traitement 2.2 Entretien / Continuation / Extended

Trouble dépressif majeur - Il est généralement admis que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent plusieurs mois ou plus de pharmacothérapie soutenue. Cymbalta doit être administré à une dose totale de 60 mg une fois parjour. Les patients doivent être réévalués périodiquement afin de déterminer la nécessité d' un traitement d'entretien et la dose appropriée pour un tel traitement

Trouble d'anxiété généralisée - trouble d'anxiété généralisée est reconnu comme une maladie chronique. L'efficacité de Cymbalta dans le traitement de GAD, qui est, au - delà de 10 semaines, n'a pas été systématiquement étudié. Le médecin qui choisit d'utiliser Cymbalta pour des périodes prolongées devrait évaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.

Douleur neuropathique diabétique périphérique - Comme la progression de laneuropathie diabétique périphérique est très variable et la gestion de la douleur est empirique, l'efficacité de Cymbalta doit être évalué individuellement. L’efficacité au - delà de 12 semaines n'a pas été systématiquement étudié dans desessais contrôlés par placebo.

Fibromyalgie - La fibromyalgie est reconnue comme une maladie chronique.L'efficacité de Cymbalta dans la gestion de la fibromyalgie a été démontrée dans des études contrôlées par placebo jusqu'à 3 mois. L'efficacité de Cymbalta n'a pas été démontrée dans des études plus longues; Cependant, la poursuite dutraitement doit être basée sur la réponse individuelle du patient.

2.3 Dosage dans les Populations particulières

Insuffisance hépatique - Il est recommandé que Cymbalta devrait normalement pas être administré aux patients atteints d'une insuffisance hépatique Insuffisance rénale sévère - Cymbalta est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml / min.

Patients âgés - Aucun ajustement de la dose est recommandé chez les patients âgés sur la base de l' âge. Comme pour tout médicament, il faut être prudent dans le traitement des personnes âgées. Lorsque individualiser la posologie chez lespatients âgés, des précautions supplémentaires doivent être prises lors de l'augmentation de la dose

Femmes enceintes- Il n'y a pas d' études adéquates et bien contrôlées chez lesfemmes enceintes; par conséquent, Cymbalta doit être utilisé pendant lagrossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus

Allaitement - Parce que la sécurité de la duloxétine chez le nourrisson ne sait pas, les soins infirmiers tandis que sur Cymbalta est pas recommandée

2.4 Abandon d'Cymbalta

Les symptômes associés à l’arrêt du Cymbalta et d' autres ISRS et IRSN ont été rapportés. Une réduction graduelle de la dose plutôt que de cesser brusquement est recommandé chaque fois que possible

2.5 Commutation patients ou d'un inhibiteur de la monoamine oxydase

Au moins 14 jours doit être respecté entre l’arrêt d'un IMAO et le début du traitement avec Cymbalta. En outre, au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt Cymbalta avant de commencer un MAOI

3. FORME PHARMACEUTIQUE ET FORCES

Cymbalta est disponible sous forme de capsules à libération retardée:

20mg capsules vertes opaques imprimées avec "Lilly 3235 20mg"

30mg opaque capsules bleues et blanches portant l’inscription «Lilly 3240 30mg"

60mg opaque capsules vert et bleu imprimé avec "Lilly 3237 60mg"

4. CONTRE-INDICATIONS

4.1 Inhibiteurs de la monoamine oxydase

utilisation concomitante chez les patients prenant des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) est contre -indiquée en raison du risque de parfois mortelles, des interactions graves, la drogue avec des médicaments sérotoninergiques. Ces interactions peuvent inclure hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité autonome avec fluctuations rapides possibles des signes vitaux, et les changements de l’état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Ces réactions ont également été rapportées chez des patients qui ont arrêté récemment des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et sont ensuite ouvertes sur un IMAO. Certains cas des signes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques

4.2 Uncontrolled glaucome à angle étroit

Dans les essais cliniques, l’utilisation Cymbalta a été associé à un risque accru de mydriase; par conséquent, son utilisation doit être évitée chez les patients atteints incontrôlée glaucome à angle étroit

5. AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS

5.1 Risque Détériorer clinique et le suicide

Les patients présentant un trouble dépressif majeur (MDD), adulte et pédiatrique, peuvent connaître une aggravation de leur dépression et / ou l'émergence d'idées et de comportements suicidaires (suicidalité) ou des changements inhabituels dans le comportement, si oui ou non ils prennent des médicaments antidépresseurs, et cela le risque peut persister jusqu'à une rémission significative. Le suicide est un risque connu de la dépression et certains autres troubles psychiatriques, et ces troubles eux-mêmes sont les prédicteurs de suicide. Il a été une préoccupation de longue date, cependant, que les antidépresseurs peuvent avoir un rôle dans l'induction de l'aggravation de la dépression et l'émergence de la suicidalité chez certains patients au cours des premières phases du traitement.

Les analyses d'ensemble des essais de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres) contrôlés par placebo à court terme ont montré que ces médicaments augmentent le risque de pensées suicidaires et de comportement (suicidalité) chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (18-24 ans) avec dépressif majeur trouble (MDD) et d'autres troubles psychiatriques. Des études à court terme n'a pas montré une augmentation du risque de suicidalité par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes au-delà de 24 ans; il y avait une réduction par antidépresseurs par rapport au placebo chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez les enfants et les adolescents souffrant de TDM, le trouble obsessionnel compulsif (TOC), ou d'autres désordres psychiatriques ont inclus un total de 24 essais à court terme de 9 médicaments antidépresseurs dans plus de 4400 patients. Les analyses groupées des essais contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de TDM ou d'autres désordres psychiatriques ont inclus un total de 295 essais de courte durée (durée médiane de 2 mois) de 11 médicaments antidépresseurs dans plus de 77.000 patients. Il y avait une variation considérable du risque de suicidalité parmi les médicaments, mais une tendance vers une augmentation des patients plus jeunes pour presque tous les médicaments étudiés. Il y avait des différences de risque absolu de suicidalité à travers les différentes indications, avec la plus forte incidence dans MDD. Le risque de différences (médicament contre le placebo), cependant, ont été relativement stables dans les strates d'âge et pour toutes les indications. Ces différences de risque (différence de placebo du médicament dans le nombre de cas de suicidalité pour 1000 patients traités) sont fournis dans le tableau 1.

Tableau 1

Tableau 1
Tranche d'âge	Drug-Placebo Différence dans le nombre de cas de Suicidality pour 1000 patients traités
	Augmente par rapport au placebo
<18	14 cas supplémentaires
18-24	5 cas supplémentaires
	Diminue par rapport au placebo
25-64	1 moins de cas
â ‰ ¥ 65	6 moins de cas

Aucun suicide n'a eu lieu dans l'un des essais pédiatriques. Il y avait des suicides dans les essais chez l'adulte, mais le nombre n'a pas été suffisant pour parvenir à une conclusion à propos de l'effet du médicament sur le suicide.

On ignore si le risque de suicidalité étend à l'utilisation à long terme, à savoir, au-delà de plusieurs mois. Cependant, il existe des preuves substantielles des procès d'entretien contrôlés par placebo chez les adultes souffrant de dépression que l'utilisation d'antidépresseurs peut retarder la récurrence de la dépression.

Tous les patients traités avec des antidépresseurs pour toute indication doivent être surveillés de manière appropriée et observés de près pour une aggravation clinique, suicidalité, et des changements inhabituels dans le comportement, en particulier pendant les mois initiaux d'un cours d'un traitement médicamenteux, ou lors des changements de dose, les augmentations ou diminue.

Les symptômes suivants, anxiété, agitation, attaques de panique, l'insomnie, l'irritabilité, l'hostilité, l'agressivité, l'impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie, ont été rapportés chez les patients adultes et pédiatriques traités avec des antidépresseurs pour le trouble dépressif majeur, ainsi comme pour d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques. Bien qu'un lien causal entre l'apparition de ces symptômes et, soit l'aggravation de la dépression et / ou l'apparition d'impulsions suicidaires n'a pas été établie, il est à craindre que ces symptômes peuvent représenter des précurseurs de suicidalité émergents.

Il faudrait envisager de changer le schéma thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du traitement, chez les patients dont la dépression est persistante pire, ou qui connaissent des tendances suicidaires ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs de la dépression aggravation ou la suicidalité émergente, surtout si ces symptômes sont graves, abrupte dans le début, ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient.

Si la décision a été prise d'arrêter le traitement, le médicament doit être réduite, aussi rapidement que est possible, mais avec reconnaissance du fait que l’arrêt peut être associé à certains symptômes

Les familles et les soignants des patients traités avec des antidépresseurs pour le trouble dépressif majeur ou d'autres indications, à la fois psychiatriques et non psychiatriques, doivent être avertis de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de l'agitation, l'irritabilité, des changements inhabituels dans le comportement, et les autres symptômes décrits ci-dessus , ainsi que l'émergence de la suicidalité, et de signaler de tels symptômes immédiatement aux fournisseurs de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne par les familles et les aidants naturels. Les prescriptions pour Cymbalta devraient être écrites pour la plus petite quantité de capsules compatibles avec une bonne gestion des patients, afin de réduire le risque de surdosage.

Le dépistage des patients pour le trouble bipolaire - Un épisode dépressif majeur peut être la présentation initiale d’un trouble bipolaire. On croit généralement (mais pas établie dans des essais contrôlés) que le traitement d' un tel épisode avec un antidépresseur seul peut augmenter la probabilité de précipitations d'un épisode mixte / maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. Que ce soit l' un des symptômes décrits ci - dessus représentent une telle conversion est inconnue. Cependant, avant de commencer le traitement avec un antidépresseur, les patients présentant des symptômes dépressifs devraient être suffisamment pour déterminer si elles sont à risque de trouble bipolaire; ce dépistage devrait inclure une histoire psychiatrique détaillée, y compris une histoire de famille de suicide, les troubles bipolaires et la dépression. Il convient de noter que Cymbalta (duloxétine) ne soit pas approuvé pour une utilisation dans le traitement de la dépression bipolaire.

5.2 Hépatotoxicité

Il y a eu des cas d'insuffisance hépatique, parfois mortelle, chez les patients traités par Cymbalta. Ces cas ont présenté comme l'hépatite avec des douleurs abdominales, hépatomégalie, et l'élévation des taux de transaminases à plus de vingt fois la limite supérieure de la normale avec ou sans ictère, ce qui reflète un modèle mixte ou hépatocellulaire d'atteinte hépatique. Cymbalta doit être interrompu chez les patients qui développent une jaunisse ou une autre preuve de la dysfonction hépatique cliniquement significative et ne devrait pas être repris à moins qu'une autre cause ne peut être établie.

Des cas d'ictère cholestatique avec l'altitude minimale de taux de transaminases ont également été signalés. D'autres rapports de postcommercialisation indiquent que transaminases élevées, de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et se sont produites chez des patients atteints d'une maladie chronique du foie ou une cirrhose.

Cymbalta a augmenté le risque d'élévation des taux de transaminases sériques dans les essais cliniques du programme de développement. Foie élévations des transaminases ont donné lieu à l'arrêt de 0,3% (82/27229) des patients Cymbalta-traités. Chez ces patients, le temps médian à la détection de l'élévation des transaminases était d'environ deux mois. Dans les essais contrôlés par placebo dans une indication, élévation des ALAT> 3 fois la limite supérieure de la normale sont survenues chez 1,1% (85/7632) des patients Cymbalta-traités par rapport à 0,2% (13 / 5,578) des patients traités par placebo. Dans les études contrôlées par placebo en utilisant une conception à dose fixe, il y avait des preuves d'une relation dose-réponse pour ALT et AST élévation de> 3 fois la limite supérieure de la normale et> 5 fois la limite supérieure de la normale, respectivement.

Parce qu'il est possible que la duloxétine et l'alcool peuvent interagir pour causer des lésions hépatiques ou que la duloxétine peut aggraver une maladie hépatique préexistante, Cymbalta devrait pas être prescrit aux patients présentant une consommation d'alcool importante ou des signes de maladie chronique du foie.

5.3 Hypotension orthostatique et Syncope

Hypotension orthostatique et syncope ont été rapportées avec des doses thérapeutiques de duloxétine. Syncope et hypotension orthostatique ont tendance à se produire dans la première semaine de traitement, mais peuvent survenir à tout moment durant le traitement duloxétine, en particulier après desaugmentations de dose. Le risque de diminution de la pression artérielle peut être plus élevé chez les patients prenant des médicaments concomitants qui induisent une hypotension orthostatique (comme antihypertenseurs) ou sont des inhibiteurs puissants du CYP1A2 et chez les patients prenant duloxétine à desdoses au- dessus de 60 mg par jour. Il faudrait envisager d'interrompre la duloxétine chez les patients qui souffrent d’hypotension et / ou syncope orthostatique symptomatique pendant le traitement par duloxétine.

5.4 Syndrome sérotoninergique

Le développement d'un syndrome sérotoninergique potentiellement mortelle peut se produire avec SNRIs et les ISRS, y compris le traitement Cymbalta, en particulier avec l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques (y compris les triptans) et avec les médicaments qui diminuent le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des changements de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), instabilité autonome (par exemple, tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination) et / ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, des nausées, vomissements, diarrhée).

L'utilisation concomitante de Cymbalta avec IMAO destiné à traiter la dépression est contre -indiqué

Si un traitement concomitant de Cymbalta avec un agoniste des récepteurs 5-hydroxytryptamine (triptan) est cliniquement justifié, l’observation prudente du patient est conseillée, particulièrement pendant l’initiation de traitement et lesaugmentations de dose.

L'utilisation concomitante de Cymbalta avec la sérotonine précurseurs (tels que letryptophane) n'est pas recommandé

5.5 Saignement anormal

ISRS et IRSN, y compris la duloxétine, peuvent augmenter le risque d'événements saignants. L'utilisation concomitante de l'aspirine, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, la warfarine, et d'autres anti-coagulants peut ajouter à ce risque. Les rapports de cas et d'études épidémiologiques (cas-témoins et de conception de cohorte) ont démontré une association entre l'utilisation de médicaments qui interfèrent avec la recapture de la sérotonine et la survenue de saignements gastro-intestinaux. Bleeding événements liés aux ISRS et l'utilisation SNRIs ont varié d'ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies à des hémorragies mortelles.

Les patients doivent être mis en garde sur le risque de saignement associé à l'utilisation concomitante de la duloxétine et les AINS, l'aspirine ou d'autres médicaments qui affectent la coagulation.

5.6 Arrêt du traitement par Cymbalta

Les symptômes Discontinuation ont été systématiquement évaluées chez les patients prenant duloxétine. Après l'arrêt brusque ou progressif dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les symptômes suivants se sont produits à un taux supérieur ou égal à 1% et à un taux significativement plus élevé chez les patients traités par la duloxétine par rapport à ceux arrêt du placebo: étourdissements, des nausées, des maux de tête, fatigue, paresthésie, vomissements, irritabilité, cauchemars, l'insomnie, la diarrhée, l'anxiété, hyperhidrose et vertiges.

Au cours de la commercialisation des autres ISRS et IRSN (inhibiteurs de la sérotonine et de la noradrénaline), il y a eu des rapports spontanés d'événements indésirables survenant après l'arrêt de ces médicaments, en particulier lorsque brusque, y compris ce qui suit: humeur dysphorique, l'irritabilité, l'agitation, des vertiges, des troubles sensoriels ( par exemple, des paresthésies tels que sensations de choc électrique), anxiété, confusion, maux de tête, léthargie, labilité émotionnelle, l'insomnie, l'hypomanie, les acouphènes, et des convulsions. Bien que ces événements sont généralement auto-limitation, certains ont été signalés à être sévère.

Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes en arrêtant le traitement avec Cymbalta. Une réduction graduelle de la dose plutôt que de cesser brusquement est recommandé chaque fois que possible. Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif

5.7 Activation de manie / hypomanie

Dans les essais contrôlés par placebo chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, l'activation de manie ou d'hypomanie a été rapportée chez 0,1% (2/2489) des patients traités par la duloxétine et 0,1% (1 / 1,625) des patients traités par placebo. Aucune activation de manie ou d'hypomanie a été rapporté dans DPNP, GAD, ou des essais contrôlés par placebo fibromyalgie. L'activation de manie ou d'hypomanie a été rapportée dans une petite proportion de patients atteints de troubles de l'humeur qui ont été traités avec d'autres médicaments commercialisés efficaces dans le traitement du trouble dépressif majeur. Comme avec ces autres agents, Cymbalta doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de manie.

5.8 Convulsions

La duloxétine n'a pas été systématiquement évalué chez les patients présentant un trouble épileptique, et ces patients ont été exclus des études cliniques. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les saisies / convulsions se sont produites dans 0,03% (3/9445) des patients traités par duloxétine et 0,01% (1 / 6,770) des patients traités par placebo. Cymbalta devrait être prescrit avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'un trouble épileptique.

5.9 Effet sur la tension artérielle

Dans les essais cliniques à travers les indications, par rapport au placebo, le traitement duloxétine a été associé à des augmentations moyennes allant jusqu'à 2,1 mm Hg dans la pression artérielle systolique et jusqu'à 2,3 mm Hg de la pression artérielle diastolique. Il n'y avait aucune différence significative dans la fréquence soutenue (3 visites consécutives), une pression artérielle élevée. Dans une étude de pharmacologie clinique visant à évaluer les effets de la duloxétine sur divers paramètres, y compris la pression artérielle à des doses supra-thérapeutiques avec une titration de dose accélérée, il y avait des preuves de l'augmentation de pression artérielle en décubitus à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour. Au plus haut de 200 mg dose deux fois par jour, l'augmentation de la fréquence cardiaque moyenne était de 5,0 à 6,8 battements et l'augmentation de la pression artérielle moyenne était de 4,7 à 6,8 mm Hg (systolique) et de 4,5 à 7 mm Hg (diastolique) jusqu'à 12 heures après l’administration.

La pression artérielle doit être mesurée avant le traitement initier et mesuré périodiquement pendant le traitement.

5.10 Interactions médicamenteuses cliniquement importantes

Les deux CYP1A2 et CYP2D6 sont responsables du métabolisme de la duloxétine.

Effets potentiels d'autres médicaments sur Cymbalta

Inhibiteurs CYP1A2 - Co-administration de Cymbalta avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 doit être évitée

Inhibiteurs CYP2D6 - Parce que CYP2D6 est impliqué dans le métabolisme de laduloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 serait attendu à, et ne, aboutir à des concentrations plus élevées (en moyenne de 60%) de la duloxétine

Potentiel de Cymbalta sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 - Co-administration de Cymbalta avec des médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont un index thérapeutique étroit, y compris certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques [ATC], tels que nortriptyline, amitriptyline, et imipramine), lesphénothiazines et les antiarythmiques de type 1C (par exemple, propafénone, flécaïnide), devrait être abordée avec prudence. Peuvent avoir besoin deconcentrations de TCA de plasma à surveiller et la dose de TCA peut être nécessaire de réduire si un TCA est co-administré avec Cymbalta. En raison du risque d'arythmies ventriculaires graves et de mort subite potentiellement associée à des taux plasmatiques élevés de thioridazine, Cymbalta et thioridazine ne devraient pas être co-administrés

Autres interactions médicamenteuses cliniquement importantes

alcool - Utilisation de Cymbalta en même temps que la consommation excessive d'alcool peut être associée à des lésions hépatiques graves. Pour cette raison, Cymbalta devrait pas être prescrit pour les pour les patients avec une utilisation IMPORTANTE d'alcool

CNS Drugs Acting - Étant donné les effets CNS primaires de Cymbalta, il doit être utilisé avec prudence quand il est pris en combinaison avec ou remplacé par d'autres médicaments à action centrale, y compris ceux ayant un mécanisme d'action similaire 5.11 hyponatrémie

L'hyponatrémie peut se produire à la suite d'un traitement par ISRS et IRSN, y compris Cymbalta. Dans de nombreux cas, cette hyponatrémie semble être le résultat du syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH). Les cas de sodium sérique inférieur à 110 mmol / L ont été rapportés et semblait être réversible lorsque Cymbalta a été abandonnée. Les patients âgés peuvent être plus à risque de développer une hyponatrémie avec les ISRS et IRSN. En outre, les patients prenant des diurétiques ou qui sont autrement le volume réduit peuvent être plus à risque [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5)]. Cessation de Cymbalta devrait être envisagée chez les patients présentant une hyponatrémie symptomatique et l'intervention médicale appropriée devrait être instituée.

Les signes et symptômes de l'hyponatrémie comprennent des maux de tête, difficulté à se concentrer, troubles de la mémoire, de la confusion, la faiblesse et l'instabilité, ce qui peut conduire à des chutes. Les cas plus graves et / ou aigus ont été associés à des hallucinations, syncope, convulsions, coma, arrêt respiratoire, et la mort.

5.12 Utilisation chez les patients atteints de maladies concomitantes

L'expérience clinique avec Cymbalta chez les patients souffrant de maladies systémiques concomitantes est limitée. Il n'y a pas d'information sur l'effet que les altérations de la motilité gastrique peuvent avoir sur la stabilité de l’enrobage entérique de Cymbalta. Dans des conditions extrêmement acides, Cymbalta, non protégés par l'enrobage entérique, peuvent subir une hydrolyse pour former naphtol. La prudence est recommandée dans l'utilisation de Cymbalta chez les patients avec des conditions qui peuvent ralentir la vidange gastrique (par exemple, certains diabétiques).

Cymbalta n'a pas été systématiquement évalué chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'une maladie coronarienne instable. Les patients avec ces diagnostics étaient généralement exclus des études cliniques pendant l'essai de précommercialisation du produit.

Insuffisance hépatique - Cymbalta ne devrait normalement pas être utilisé chez lespatients présentant une insuffisance hépatique

Insuffisance rénale sévère - Cymbalta devrait normalement pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de lacréatinine <30 mL / min) de l' insuffisance rénale. Augmentation de laconcentration plasmatique de la duloxétine, et surtout de ses métabolites, se produisent chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (nécessitant une dialyse) .

Contrôlée glaucome à angle étroit - Dans les essais cliniques, Cymbalta a été associé à un risque accru de mydriase; par conséquent, il doit être utilisé avecprécaution chez les patients ayant contrôlé le glaucome à angle étroit.

Contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète - Comme observé dans les essais de DPNP, le traitement Cymbalta aggrave le contrôle glycémique chez certains patients atteints de diabète. Dans trois essais cliniques de Cymbalta pour la gestion de la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique, la durée moyenne du diabète était environ 12 ans, la ligne de base de glucose moyen de glycémie à jeun était de 176 mg / dL, et le taux d'hémoglobine A1c initiale moyenne (HbA1c) était 7,8%. Dans les 12 semaines de phase aiguë du traitement de ces études, Cymbalta a été associée à une légère augmentation de la moyenne glycémie à jeun par rapport au placebo.Dans la phase d'extension de ces études, qui ont duré jusqu'à 52 semaines, signifie la glycémie à jeun a augmenté de 12 mg / dL dans le groupe Cymbalta et une diminution de 11,5 mg / dL dans le groupe de soins de routine. HbA1c a augmenté de 0,5% dans le Cymbalta et de 0,2% dans les groupes de soins de routine.

5.13 Hesitation urinaire et rétention

Cymbalta est dans une classe de médicaments connus pour affecter la résistance urétrale. Si les symptômes d'hésitation urinaire pendant le traitement par Cymbalta, il faudrait envisager la possibilité qu'ils puissent être liés à la drogue.

Dans l'expérience de post-commercialisation, des cas de rétention urinaire ont été observées. Dans certains cas de rétention urinaire associée à l'utilisation de la duloxétine, l'hospitalisation et / ou un cathétérisme a été nécessaire.

5.14 Tests de laboratoire

Aucun test de laboratoire spécifique n’est recommandé.

6. EFFETS INDÉSIRABLES

6.1 Sources de données cliniques de première instance

Les données décrites ci - dessous reflètent l’exposition à la duloxétine dans lesessais contrôlés par placebo pour MDD (N = 2,327), GAD (N = 668), DPNP (N = 568) et FM (N = 876). La population étudiée était de 17 à 89 ans; 64,8%, 64,7%, 38,7% et 94,6% de femmes; et 85,5%, 84,6%, 77,6%, et 88% de race blanche pour MDD, GAD, DPNP et FM, respectivement. La plupart des patients ont reçu des doses d'un total de 60 à 120 mg par jour .

Les fréquences indiquées de réactions défavorables représentent la proportion de personnes qui ont subi, au moins une fois, une réaction indésirable liée au traitement du type énuméré. Une réaction a été considéré comme un traitement en prélevée si elle a eu lieu pour la première fois ou aggravée pendant le traitement après l'évaluation initiale. Les réactions rapportées au cours des études ne sont pas nécessairement causés par le traitement, et les fréquences ne reflètent pas l'enquêteur impression (évaluation) de la causalité.

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

6.2 Effets indésirables signalés comme raisons pour l'arrêt du traitement dans les essais contrôlés par placebo

Trouble dépressif majeur - Environ 9% (209/2327) des patients qui ont reçu laduloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour le traitement interrompu enraison d'une MDD réaction indésirable, comparativement à 4,7% (68/1460) des patients recevant le placebo. Nausées (duloxétine 1,3%, placebo 0,5%) était la seule réaction indésirable fréquent signalé comme un motif d'arrêt et considéré comme liés à la drogue (c. -à- arrêt survenant chez au moins 1% des patients traités par la duloxétine et à un taux d'au moins deux fois celle d' un placebo).

Trouble d'anxiété généralisée - Environ 15,3% (102/668) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour le traitement interrompu GAD en raison d'une réaction indésirable, comparativement à 4,0% (20/495) pour le placebo. Les effets indésirables fréquents signalés comme motif d'arrêt et considérées comme liées à la drogue (tel que défini ci - dessus) comprenaient nausées (duloxétine 3,7%, placebo 0,2%), vomissements (duloxétine 1,3%, placebo 0,0%), et vertiges (duloxétine 1,0% placebo, 0,2%).

Douleur neuropathique diabétique périphérique - Environ 14,3% (81/568) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo pour letraitement interrompu DPNP en raison d'une réaction indésirable, comparativement à 7,2% (16/223) pour le placebo. Les effets indésirables fréquents signalés comme motif d'arrêt et considérées comme liées à la drogue (tel que défini ci - dessus) ont été des nausées (duloxétine 3,5%, placebo 0,4%), étourdissements (duloxétine 1,6%, placebo 0,4%), somnolence (duloxétine 1,6%, le placebo 0,0%) et la fatigue (duloxétine 1,1%, placebo 0,0%).

Fibromyalgie - Environ 19,5% (171/876) des patients qui ont reçu la duloxétine dans les essais contrôlés par placebo 3 à 6 mois pour FM ont arrêté le traitement en raison d'une réaction indésirable, comparativement à 11,8% (63/535) pour leplacebo. Les effets indésirables fréquents signalés comme motif d'arrêt et considérées comme liées à la drogue (tel que défini ci - dessus) comprenaient nausées (duloxétine 1,9%, placebo 0,7%), somnolence (duloxétine 1,5%, placebo 0,0%) et la fatigue (duloxétine 1,3% placebo, 0,2%).

6.3 Les réactions indésirables survenus à une incidence de 5% ou plus et au moins deux fois par placebo chez les patients duloxétine dans les essais contrôlés par placebo

Essais Pooled pour toutes les indications approuvées- Les réactions les plus fréquemment observés indésirables chez les patients Cymbalta-traités (incidence d'au moins 5% et au moins deux fois l'incidence chez les patients sous placebo) étaient la nausée, la bouche sèche, constipation, somnolence, hyperhidrose et diminution de l' appétit .

En plus des effets indésirables listés ci-dessus, les essais DPNP comprenaient également des étourdissements et l'asthénie.

Les réactions indésirables survenues à une incidence de 5% ou Plus Parmi duloxétine patients dans les essais contrôlés par placebo

Le tableau 2 donne l'incidence des effets indésirables liés au traitement dans les essais contrôlés par placebo pour des indications approuvées qui se sont produits dans 5% ou plus des patients traités par duloxétine et avec une incidence supérieure au placebo.

Tableau 2: Traitement Adverse Reactions: Incidence de 5% ou plus dans les essais des indications approuvées contrôlées par placebo

	Pourcentage de Patients Signalant la Réaction
des effets indésirables	Cymbalta (N = 4843)	Placebo (N = 3048)
La nausée	25	9
Mal de tête	16	15
Bouche sèche	14	6
Fatigue (* a)	11	6
Insomnia (* b)	11	7
Vertiges	11	6
Somnolence (* c)	11	3
Constipation*	11	4
La diarrhée	dix	7
Diminution de l'appétit (* d)	8	2
Hyperhidrose	7	2

* Événements pour lesquels il y avait une relation dose-dépendante significative dans les études à doses fixes, à l' exception de trois études CDEM qui ne disposent pas d’une période de lead-in placebo ou une dose titration.

Comprend également des asthénies

b comprend également l’insomnie du milieu, réveil tôt le matin, et l’insomnie initiale

c comprend également l’hypersomnie et la sédation

d comprend également l’anorexie

6.5 Les réactions indésirables survenus à une fréquence de 2% ou Plus Parmi duloxétine patients dans les essais contrôlés par placebo

CDEM Pooled et essais GAD - Le tableau 3 donne l'incidence des effets indésirables liés au traitement dans MDD et GAD essais contrôlés par placebo pour des indications approuvées qui se sont produites dans 2% ou plus des patients traités par duloxétine et avec une incidence supérieure au placebo.

Tableau 3: Traitement Adverse Reactions: Incidence de 2% ou plus en MDD et essais GAD contrôlés par placebo

Classe de systèmes d'organes / effets indésirables	Pourcentage de Patients Signalant la Réaction
Classe de systèmes d'organes / effets indésirables	Cymbalta (N = 2995)	Placebo (N = 1955)
Troubles cardiaques Palpitations	2	2
Troubles oculaires Vision floue	3	2
Troubles gastro - intestinaux Nausée Bouche sèche Diarrhée Constipation * Douleur abdominale (a) Vomissements	25 quinze 10 10 quatre cinq	9 6 7 4 4 2
Troubles généraux et au site d'administration Fatigue (b)	dix	6
Investigations Perte de poids *	2	<1
Troubles métaboliques et nutritionnels Diminution de l' appétit (c)	7	2
Troubles du système nerveux Vertiges Somnolence (d) Tremor	10 10 3	6 4 <1
Troubles psychiatriques Insomnie (e) Agitation (f) Anxiété Libido a diminué (g) Orgasm anormale (h) Les rêves anormaux (i)	10 cinq 3 quatre 3 deux	6 3 2 1 <1 1
Et du sein Troubles de la reproduction dysfonction érectile (j) Ejaculation retardée (* j) trouble de l' éjaculation (j, k)	5 3 2	1 <1 <1
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales Bâillements	2	<1
Troubles cutanés et des tissus sous -cutanés Hyperhidrose	6	2
Troubles vasculaires Flush Hot	2	1

* Événements pour lesquels il y avait une relation dose-dépendante significative dans les études à doses fixes, à l' exception de trois études CDEM qui ne disposent pas d'un placebo lead-in période ou titration de la dose.

Comprend également des douleurs abdominales, des douleurs abdominales basses, douleurs abdominales, une gêne abdominale et douleurs gastro -intestinales

b comprend également l' asthénie

C comprend également l' anorexie

d comprend également l' hypersomnie et la sédation

e comprend également l' insomnie du milieu, réveil tôt le matin, et initial insomnie

f aussi comprend un sentiment de nervosité, de la nervosité, l' agitation, la tension et l' agitation psychomotrice

g également comprend la perte de libido

h inclut également anorgasmie

I comprend également cauchemar

j Mâles patients seulement

k comprend également l' échec de l' éjaculation et le dysfonctionnement de l'éjaculation

Douleur neuropathique diabétique périphérique - Le tableau 4 donne l'incidence des événements indésirables liés au traitement survenus dans 2% ou plus des patients traités par Cymbalta dans la précommercialisation phase aiguë de DPNP essais contrôlés par placebo (doses de 20 à 120 mg / jour) et avec une incidence supérieure au placebo.

Tableau 4: Traitement Réactions indésirables Incidence de 2% ou plus dans les essais contrôlés par placebo DPNP

Classe de systèmes d'organes / effets indésirables	Pourcentage de Patients Signalant la Réaction
Classe de systèmes d'organes / effets indésirables	Cymbalta 20 mg une fois par jour (N = 115)	Cymbalta 60 mg une fois par jour (N = 228)	Cymbalta 60 mg deux fois par jour (N = 225)	Placebo (N = 223)
Troubles gastro -intestinaux Nausées Constipation Diarrhée Bouche sèche Vomissements Dyspepsie loose Tabourets	14 cinq treize cinq 6 quatre deux	Vingt-deux 11 11 sept cinq 4 3	30 quinze sept 12 cinq 4 2	9 3 6 4 4 3 1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Pyrexie	2 2 2	10 4 1	12 8 3	5 1 1
Troubles gastro -intestinaux Nausée Bouche sèche Diarrhée Constipation * Douleur abdominale (a) Vomissements	25 quinze 10 10 quatre cinq		9 6 7 4 4 2
Infections et infestations Rhinopharyngite	9	7	9	5
Troubles métaboliques et nutritionnels Diminution de l' appétit Anorexie	3 3	4 3	11 5	<1 <1
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif crampe musculaire Myalgie	5 3	4 1	4 4	3 <1
Affections du système nerveux Somnolence Céphalées Vertiges Tremor	7 13 6 0	15 13 14 1	21 15 17 5	5 10 6 0
Troubles psychiatriques Insomnie	9	8	13	7
Troubles rénaux et urinaires pollakiurie	3	1	5	2
Et du sein Troubles de lareproduction dysfonction érectile (1)	0	1	4	0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux douleur pharyngolaryngées	6 3	3 1	5 6	4 1
Troubles cutanés et des tissus sous - cutanés Hyperhidrose	6	6	8	2

1 Les patients masculins seulement (N = 46 patients traités par la duloxétine par rapport à 26 patients sous placebo)

comprend également des asthénie

b comprend également l' anorexie

c comprend également l' hypersomnie et la sédation

d comprend également l' insomnie milieu, réveil tôt le matin, et initial insomnie

e Aussi comprend un sentiment de nervosité, nervosité, agitation, la tension et l'agitation psychomotrice

f comprend également cauchemar

g comprend également anorgasmie

h aussi comprend la perte de libido

I comprend aussi l' échec de l' éjaculation et l' éjaculation dysfonctionnement

6.6 Effets sur l'Homme et la fonction sexuelle féminine

Les changements dans le désir sexuel, la performance sexuelle et la satisfaction sexuelle se produisent souvent comme des manifestations de troubles psychiatriques ou de diabète, mais ils peuvent aussi être une conséquence du traitement pharmacologique. Parce que les réactions sexuelles indésirables sont présumés être sous-estimée volontairement, l'Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), une mesure validée conçu pour identifier les effets secondaires sexuels, a été utilisé de manière prospective dans 4 CDEM essais contrôlés par placebo.Dans ces essais, comme indiqué dans le tableau 6 ci-dessous, les patients traités par Cymbalta ont connu un dysfonctionnement sexuel significativement plus, telle que mesurée par le score total de l'ASEX, que les patients traités avec le placebo.L'analyse de genre a montré que cette différence est survenue seulement chez les hommes. Les mâles traités par Cymbalta ont connu plus de difficulté avec la capacité d'atteindre l'orgasme (ASEX point 4) que les mâles traités avec un placebo. Les femmes ne connaissent pas la dysfonction sexuelle plus sur Cymbalta que sous placebo, tel que mesuré par ASEX score total. Les nombres négatifs signifient une amélioration à partir d'un niveau de référence de dysfonctionnement, qui est souvent observée chez les patients déprimés. Les médecins devraient se renseigner régulièrement sur les éventuels effets secondaires sexuels.

Tableau 6: Variation des scores ASEX selon le sexe dans les essais contrôlés par placebo CDEM moyenne

	Les patients de sexe masculin (a)		Malades (a)
	Cymbalta (n = 175)	Placebo (n = 83)	Cymbalta (n = 241)	Placebo (n = 126)
ASEX Total (Articles 1-5)	0.56b	-1.07	-1.15	-1.07
Point 1 - Sex drive	-0.07	-0.12	-0.32	-0.24
Point 2 - Arousal	0,01	-0.26	-0.21	-0.18
Point 3 - Capacité d'atteindre l' érection (hommes);Lubrification (femmes)	0,03	-0.25	-0.25	-0.18
Point 4 - Facilité d'atteindre l'orgasme	0,03	-0.24	-0.09	-0.13
Point 5 - Satisfaction Orgasm	0,09	-0.13	-0.11	-0.17

an = Nombre de patients avec des non-manquantes score de changement pour letotal ASEX

pb = 0,013 versus placebo

c p <0,001 par rapport au placebo

6.7 Modifications des signes vitaux

Dans les essais cliniques à travers les indications, par rapport au placebo, letraitement duloxétine a été associée à des augmentations moyennes allant jusqu'à 2,1 mm Hg dans la pression artérielle systolique et jusqu'à 2,3 mm Hg de la pression artérielle diastolique. Il n'y avait pas de différence significative dans la fréquence des soutenue (3 visites consécutives) une pression artérielle élevée [voir des Avertissements et des Précautions (5.3 et 5.9) ].

traitement duloxétine, jusqu'à 26 semaines dans les essais contrôlés par placebo généralement causé une légère augmentation de la fréquence cardiaque par rapport au placebo jusqu'à 3-4 battements par minute.

6.8 Changements de poids

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les patients CDEM et GAD traités avec Cymbalta pour jusqu'à 10 semaines ont subi une perte moyenne d'environ 0,5 kg de poids, comparativement à un gain de poids moyen d'environ 0,2 kg chez les patients traités par placebo. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo DPN, les patients traités par Cymbalta jusqu'à 13 semaines a connu une perte moyenne d'environ 1,1 kg de poids, comparativement à un gain de poids moyen d'environ 0,2 kg chez les patients traités par placebo. Dans les études de la fibromyalgie, les patients traités par Cymbalta jusqu'à 26 semaines ont connu une perte de poids moyenne d'environ 0,4 kg par rapport à un gain de poids moyen d'environ 0,3 kg chez les patients placebotreated. Dans une fibromyalgie 60 semaines étude non contrôlée à long terme, les patients duloxétine ont eu une augmentation moyenne de 0,7 kg de poids.

6.9 Changements de laboratoire

Traitement Cymbalta dans les essais cliniques contrôlés par placebo, a été associée à de petites augmentations moyennes de la ligne de base au point final dans ALT, AST, CPK, et la phosphatase alcaline; , modestes, valeurs anormales transitoires rares ont été observées pour ces analytes chez les patients Cymbalta-traités par rapport aux patients traités par placebo

6.10 Changements électrocardiogrammes

Des électrocardiogrammes ont été obtenus chez des patients traités par la duloxétine et les patients traités par placebo dans les essais cliniques d'une durée maximale de 13 semaines. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée pour les intervalles QTc, QT, PR et QRS entre les patients traités par duloxétine et placebo. Il n'y avait aucune différence dans les élévations QTcF cliniquement significatives entre la duloxétine et le placebo. Dans une étude positive contrôlée chez des volontaires sains en utilisant duloxétine jusqu'à 200 mg deux fois par jour, pas de prolongation de l'intervalle QT corrigé a été observé.

6.11 Autres effets indésirables observés au cours de l'Premarketing et post-marketing de l'évaluation des essais cliniques de la duloxétine

Voici une liste des réactions indésirables liés au traitement rapportés par les patients traités par la duloxétine dans les essais cliniques. Dans les essais cliniques de toutes les indications, 27,229 patients ont été traités avec la duloxétine. Parmi ceux-ci, 29% (7886) a duloxétine pendant au moins 6 mois, et de 13,3% (3614) pour au moins un an. La liste suivante ne vise pas à inclure des réactions (1) déjà énumérées dans les tableaux précédents ou ailleurs dans l'étiquetage, (2) pour laquelle une cause de médicament était lointaine, (3) qui étaient si généraux pour être non, (4) qui étaient pas considérés comme ayant des implications cliniques importantes, ou (5) qui a eu lieu à un taux inférieur à un placebo ou égal à.

Les réactions sont classées par système de corps selon les définitions suivantes: les effets indésirables fréquents sont ceux qui se produisent dans au moins 1/100 patients; effets indésirables rares sont ceux qui se produisent dans 1/100 patients 1/1000; réactions rares sont ceux qui se produisent dans moins que les patients 1/1000.

Troubles cardiaques - fréquentes: palpitations; Rare: infarctus du myocarde et de la tachycardie.

Oreille et du labyrinthe - Fréquent: vertiges; Rare: douleur de l’oreille et lesacouphènes

Troubles endocriniens - Rare: hypothyroïdie.

Troubles oculaires - Fréquent: vision floue; Rare: diplopie et troubles visuels.

Troubles gastro - intestinaux - Fréquent: flatulences; Rare: éructation, gastrite, halitose, et stomatite; Rare: ulcère gastrique, rectorragies et méléna.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration - fréquentes: frissons / frissons; Rare: sensation anormale, sensation de chaleur et / ou de froid, malaise, et de la soif; Rare: troubles de la marche

Infections et infestations - Rare: la gastro - entérite et la laryngite.

Enquêtes - Fréquent: augmentation du poids; Rare: le taux de cholestérol sanguin accru

Troubles métaboliques et nutritionnels - Rare: déshydratation et hyperlipidémie;. Rare: dyslipidémie

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif - fréquentes: douleurs musculo - squelettiques; Peu fréquents: raideur musculaire et des spasmes musculaires.

Troubles du système nerveux - Fréquent: dysgueusie, léthargie et paresthésie / hypoesthésie; Peu fréquents: troubles de l'attention, dyskinésie, myoclonies, et lesommeil de mauvaise qualité; Rare: dysarthrie.

Troubles psychiatriques - Fréquent: rêves anormaux et des troubles du sommeil;Peu fréquents: apathie, bruxisme, désorientation / état confusionnel, irritabilité, sautes d'humeur, et tentative de suicide; Rare: terminé suicide.

Troubles rénaux et urinaires - Peu fréquents: dysurie, miction impérieuse, nycturie, polyurie, et l'odeur d’urine anormales.

Et du sein Troubles de la reproduction - Fréquent: anorgasmie / orgasme anormal; Rare: symptômes de la ménopause, et la dysfonction sexuelle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales - Fréquent: bâillements; Rare: l’étanchéité de la gorge

Troubles cutanés et des tissus sous - cutanés - Peu fréquents: sueurs froides, dermatite de contact, érythème, tendance accrue aux ecchymoses, des sueurs nocturnes, et la réaction de photosensibilité; Rare: ecchymose.

Troubles vasculaires - Fréquent: bouffées de chaleur; Peu fréquents: bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique, et la froideur périphérique.

6.12 Postcommercialisation rapports spontanés

Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de post-approbation de Cymbalta. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché qui ont été temporellement liés au traitement de la duloxétine et non mentionnés ailleurs dans l'étiquetage comprennent: réaction anaphylactique, l'agressivité et la colère (en particulier au début du traitement ou après l'arrêt du traitement), œdème de Quincke, érythème polymorphe, troubles extrapyramidaux, le glaucome, les hallucinations , l'hyperglycémie, l'hypersensibilité, une crise hypertensive, des spasmes musculaires, des éruptions cutanées, l'arythmie supraventriculaire, acouphènes (sur l'arrêt du traitement), trismus, et de l'urticaire.

Des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson qui ont nécessité l'arrêt et / ou d'hospitalisation médicament ont été rapportés avec la duloxétine.

7. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les deux CYP1A2 et CYP2D6 sont responsables du métabolisme de la duloxétine.

7.1 Inhibiteurs du CYP1A2

Lorsque duloxétine 60 mg a été co-administré avec fluvoxamine 100 mg, un inhibiteur de la CYP1A2 puissant, aux sujets de sexe masculin (n = 14) duloxétine AUC a augmenté d’environ 6 fois, la Cmax a été augmentée d’environ 2,5 fois, et la duloxétine t1 / 2 était augmenté d’environ 3 fois. D’autres médicaments qui inhibent le métabolisme de CYP1A2 comprennent cimétidine et quinolones antimicrobiens tels que la ciprofloxacine et l’énoxacine

7.2 Inhibiteurs de CYP2D6

L’utilisation concomitante de la duloxétine (40 mg une fois par jour) avec laparoxétine (20 mg une fois par jour) a augmenté la concentration de la duloxétine ASC d'environ 60%, et un plus grand degré d'inhibition sont attendus avec desdoses plus élevées de paroxétine. Des effets similaires seraient attendus avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, la fluoxétine, la quinidine)

7.3 Double inhibition du CYP1A2 et du CYP2D6

L'administration concomitante de duloxétine 40 mg deux fois par jour avec 100 mg de fluvoxamine, un inhibiteur de la CYP1A2 puissant, à CYP2D6 sujets pauvres de métaboliseurs (n = 14) a entraîné une augmentation de 6 fois dans la duloxétine AUC et Cmax.

7.4 Les médicaments qui interfèrent avec l'hémostase (par exemple, les AINS, aspirine et warfarine)

La libération de Serotonin par les plaquettes joue un rôle important dans l'hémostase. Les études épidémiologiques du cas-témoins et la conception de cohorte qui ont démontré une association entre l' utilisation de médicaments psychotropes qui interfèrent avec la recapture de la sérotonine et la survenue d' un saignement gastro - intestinal supérieur ont également montré que l' utilisation concomitante d'un AINS ou d' aspirine peut potentialiser ce risque de saignement.Effets anticoagulants Altered, y compris une augmentation des saignements, ont été rapportés lorsque les ISRS ou IRSN sont coadministered avec la warfarine.Les patients recevant un traitement à la warfarine doivent être surveillés attentivement lorsque la duloxétine est lancé ou arrêté

7.5 Lorazepam

En vertu des conditions stables pour la duloxétine (60 mg Q 12 heures) et le lorazépam (2 mg Q 12 heures), la pharmacocinétique de la duloxétine ne sont pas affectés par l'administration concomitante.

7.6 Temazepam

En vertu des conditions stables pour la duloxétine (20 mg qhs) et témazépam (30 mg qhs), la pharmacocinétique de la duloxétine n’est pas affectée par l'administration concomitante.

7.7 Les médicaments qui affectent l'acidité gastrique

Cymbalta a un enrobage entérique qui résiste à la dissolution jusqu'à ce qu'il atteigne un segment du tractus gastro - intestinal où le pH est supérieur à 5,5.Dans des conditions extrêmement acides, Cymbalta, non protégés par l'enrobage entérique, peuvent subir une hydrolyse pour former naphtol. La prudence est recommandée dans l’utilisation de Cymbalta chez les patients avec desconditions qui peuvent ralentir la vidange gastrique (par exemple, certains diabétiques). Les médicaments qui augmentent le pH gastro - intestinal peut conduire à une version antérieure de la duloxétine. Cependant, la co-administration de Cymbalta avec des antiacides aluminisées et contenant dumagnésium (51 mEq) ou Cymbalta avec famotidine, n'a eu aucun effet significatif sur le taux ou le degré d'absorption de la duloxétine après administration d'une dose de 40 mg par voie orale. On ignore si l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons affecte la duloxétine absorption .

7.8 Médicaments métabolisés par le CYP1A2

In vitro médicament études d'interaction montrent que la duloxétine ne provoque pas l' activité du CYP1A2. Par conséquent, une augmentation du métabolisme des substrats de CYP1A2 (par exemple, la théophylline, la caféine) résultant de l'induction n'a pas été prévue, bien que des études cliniques d'induction n'a pas été effectuée. La duloxétine est un inhibiteur de l'isoforme CYP1A2 dans des études in vitro, et dans deux études cliniques de la moyenne (intervalle de confiance à90%) augmentation de la théophylline ASC était de 7% (1% -15%) et 20% (13% -27%) en cas de co-administré avec la duloxétine (60 mg deux fois par jour).

7.9 Médicaments métabolisés par le CYP2D6

La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lorsque la duloxétine a été administré (à une dose de 60 mg deux fois par jour) en association avec une dose unique de 50 mg de désipramine, un substrat du CYP2D6, l'ASC de ladésipramine a augmenté de 3 fois.

7.10 Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Duloxétine ne pas inhiber in vitro l'activité enzymatique de CYP2C9. L'inhibition du métabolisme des substrats du CYP2C9 est donc pas prévu, même si aucune étude clinique n'a été réalisée.

7.11 Médicaments métabolisés par le CYP3A

Les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n'a pas inhiber ou induire l'activité du CYP3A. Par conséquent, une augmentation ou une diminution du métabolisme des substrats du CYP3A (par exemple, les contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens) résultant de l'induction ou l'inhibition ne sont pas prévus, même si aucune étude clinique n'a été réalisée.

7.12 Médicaments métabolisés par le CYP2C19

Les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n'inhibe pas l'activité de CYP2C19 à des concentrations thérapeutiques. L'inhibition du métabolisme des substrats du CYP2C19 est donc pas prévu, même si aucune étude clinique n'a été réalisée.

7.13 Inhibiteurs de la monoamine oxydase

[ Voir le Dosage et l' administration (2.5), Contre - indications (4.1), et lesAvertissements et les Précautions (5.4) ].

7.14 Médicaments sérotoninergiques

Basé sur le mécanisme d'action de SNRIs et les ISRS, y compris Cymbalta, et le potentiel de syndrome sérotoninergique, la prudence est recommandée lors deCymbalta est co-administré avec d' autres médicaments qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique, comme les triptans, lelinézolide (un antibiotique qui est réversible IMAO non sélectif), le lithium, letramadol ou le millepertuis. L'utilisation concomitante de Cymbalta avec d’autres ISRS, SNRIs ou tryptophane est pas recommandé

7.15 Triptans

Il y a eu de rares rapports postcommercialisation de syndrome sérotoninergique avec l’utilisation d'un SSRI et d’un triptan. Si un traitement concomitant de Cymbalta avec un triptan est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est conseillée, particulièrement pendant le traitement d’initiation et lesaugmentations de dose

Lorsque Cymbalta et de l'éthanol ont été administrés plusieurs heures d'intervalle afin que les concentrations maximales de chaque coïncideraient, Cymbalta n'a pas augmenté la dépréciation des facultés mentales et motrices causées par l'alcool.

Dans la base de données des essais cliniques Cymbalta, trois patients Cymbalta-traités avaient des lésions hépatiques qui se manifestent par l’ALT et de bilirubine totale élévations, avec des preuves de l’obstruction. L’utilisation de l’éthanol intercurrente substantielle était présente dans chacun de ces cas, et cela peut avoir contribué aux anomalies observées

7.17 CNS Drugs

[Voir des Avertissements et des Précautions (5.10) ].

7.18 Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Parce que la duloxétine est fortement lié aux protéines plasmatiques, l'administration de Cymbalta à un patient prenant un autre médicament qui est fortement lié aux protéines peut entraîner une augmentation des concentrations libres de l'autre médicament, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables.

8. UTILISATION EN SPÉCIFIQUE POPULATIONS

8.1 Grossesse

Effets tératogènes, Grossesse Catégorie C - Dans les études sur la reproduction animale, la duloxétine a été montré pour avoir des effets néfastes sur l’embryon / le développement fœtal et postnatal.

Lorsque la duloxétine a été administré par voie orale à des rats enceintes et les lapins pendant la période de l'organogenèse, il n'y avait aucun signe de tératogénicité à des doses allant jusqu'à 45 mg / kg / jour (dose humaine recommandée 7 fois le maximum [MRHD, 60 mg / jour] et 4 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2, chez le rat, 15 fois le MRHD et 7 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2 chez le lapin). Cependant, les poids foetaux ont diminué à cette dose, avec une dose sans effet de 10 mg / kg / jour (2 fois le MRHD et Ã ‰ 1 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2 chez le rat; 3 fois le MRHD et 2 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2 chez les lapins).

Lorsque la duloxétine a été administré par voie orale à des rates gravides pendant la gestation et la lactation, la survie des petits à poids post-partum et le corps de chiot 1 jour à la naissance et au cours de la période de lactation ont diminué à une dose de 30 mg / kg / jour (5 fois le MRHD et 2 fois la dose humaine de 120 mg / jour, sur une / m2 mg); la dose sans effet était de 10 mg / kg / jour. En outre, les comportements compatibles avec une réactivité accrue, comme l'augmentation de la réponse de sursaut au bruit et une diminution de l'habituation de l'activité locomotrice, ont été observés chez les petits après une exposition maternelle à 30 mg / kg / jour. Post-sevrage croissance et la performance de reproduction de la descendance n'a pas été affectée négativement par le traitement de la duloxétine maternelle.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes; Par conséquent, la duloxétine ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Effets non tératogènes - Nouveau - nés exposés aux ISRS ou la sérotonine et lesinhibiteurs de recapture de la norépinéphrine (IRSN), la fin du troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, lesoutien respiratoire et l’alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir immédiatement après l’accouchement. Les cas cliniques signalés ont inclus la détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de latempérature, de la difficulté d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, tremblements, nervosité, irritabilité et pleurs constants. Ces caractéristiques sont compatibles avec un effet toxique direct des ISRS et IRSN ou, éventuellement, un syndrome d'arrêt du médicament. Il convient de noter que, dans certains cas, le tableau clinique est compatible avec un syndrome sérotoninergique

Lorsque le traitement des femmes enceintes avec Cymbalta pendant le troisième trimestre, le médecin devrait examiner attentivement les risques potentiels et lesavantages du traitement. Le médecin peut envisager de réduire progressivement Cymbalta dans le troisième trimestre.

8.2 Travail et Livraison

L'effet de la duloxétine sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.Duloxétine doit être utilisée pendant le travail et l'accouchement que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

8.3 Mères infirmières

La duloxétine est excrété dans le lait des femmes qui allaitent. La dose estimée du nourrisson par jour sur une base mg / kg est d'environ 0,14% de la dose maternelle. Parce que la sécurité de la duloxétine chez le nourrisson ne sait pas, les soins infirmiers tandis que sur Cymbalta est pas recommandée. Toutefois, si le médecin détermine que le bénéfice du traitement par la duloxétine pour la mère l'emporte sur tout risque potentiel pour le nourrisson, aucune adaptation posologique n’est nécessaire que l'allaitement n'a pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.

La disposition de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes qui allaitent étaient d'au moins 12 semaines après l’accouchement. Duloxétine 40 mg deux fois parjour a été donné pendant 3,5 jours. Comme beaucoup d’autres médicaments, laduloxétine est détectée dans le lait maternel, et les concentrations de l' état d'équilibre dans le lait maternel sont environ un quart dans le plasma. Le montant de la duloxétine dans le lait maternel est d’environ 7 Î¼g / jour pendant 40 mg deux fois par dosage. L'excrétion des métabolites de la duloxétine dans le lait maternel n'a pas été examinée. Parce que la sécurité de la duloxétine chez lenourrisson ne sait pas, les soins infirmiers tandis que sur Cymbalta est pas recommandée.

8.4 Utilisation de pédiatrie

La sécurité et l’efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été .. Toute personne qui envisage l'utilisation de Cymbalta chez un enfant ou un adolescent doit équilibrer les risques potentiels avec le besoin clinique.

8.5 Utilisation gériatrique

Parmi les 2418 patients en études cliniques de précommercialisation de Cymbalta pour CDEM, 5,9% (143) étaient de 65 ans ou plus. Sur les 1.074 patients dans les études de précommercialisation DPNP, 33% (357) étaient âgés de 65 ans ou plus.Parmi les 1761 patients dans les études de précommercialisation FM, 7,9% (140) étaient âgés de 65 ans ou plus. Prémarketing études cliniques de GAD n'a pas inclus un nombre suffisant de sujets de 65 ans ou plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. Dans le CDEM, DPNP, et lesétudes FM, aucune différence de tolérance ou d’efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d' autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains anciens les individus ne peuvent pas être exclues. ISRS et IRSN, y compris Cymbalta ont été associés à des cas d'hyponatrémie cliniquement significative chez les patients âgés, qui peuvent être plus à risque pour cet événement indésirable .

La pharmacocinétique de la duloxétine après une dose unique de 40 mg a été comparée chez les femmes en bonne santé âgées (65 à 77 ans) et en bonne santé des femmes d'âge moyen (32 à 50 ans). Il n'y avait aucune différence dans le Cmax, mais l'AUC de la duloxétine est un peu (environ 25%) supérieure et la demi-vie d' environ 4 heures de plus chez les femelles âgées. Analyses pharmacocinétiques de populations suggèrent que les valeurs typiques pour ladiminution de la clairance d'environ 1% pour chaque année d'âge entre 25 et 75 ans; mais l' âge en tant que facteur prédictif ne représente qu'un faible pourcentage de patients entre-variabilité. Ajustement de la posologie en fonction de l'âge du patient n’est pas nécessaire.

8.6 Sexe

Demi-vie de la duloxétine est similaire chez les hommes et les femmes.Ajustement de la posologie en fonction du sexe est pas nécessaire.

8.7 Tabagisme

Biodisponibilité duloxétine (AUC) semble être réduite d'environ un tiers chez les fumeurs. Modifications posologiques ne sont pas recommandées pour les fumeurs.

8.8 Race

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier les effets de la race.

8.9 Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement évidente ont diminué le métabolisme de la duloxétine et l’élimination. Après une dose unique de 20 mg de Cymbalta, 6 patients cirrhotiques modérée insuffisance hépatique (Child-Pugh Classe B) avaient une clairance de la duloxétine plasmatique moyenne d’environ 15% de celui des sujets sains d’âge et de sexe appariés, avec une augmentation de 5 fois dans l’exposition (AUC) moyenne. Bien que laCmax était similaire à normals chez les patients cirrhotiques, la demi-vie était d'environ 3 fois plus longtemps.

8.10 Insuffisance rénale sévère

Des données limitées sont disponibles sur les effets de la duloxétine chez lespatients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT). Après une dose unique de60 mg de duloxétine, les valeurs Cmax et ASC ont été d’environ 100% supérieure chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse intermittente chronique que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination, cependant, était similaire dans les deux groupes. Les AUCs des principaux métabolites circulants, glucuronide duloxétine 4-hydroxy et 5-hydroxy sulfate duloxétine, 6-méthoxy, en grande partie excrétés dans l’urine, étaient d’environ 7 à 9 fois plus élevée et serait prévu d'augmenter encore avec des doses multiples. Population PK analyses suggèrent que légère à modérée degrés de dysfonction rénale (environ CrCl 30-80 mL / min) n'a pas d’effet significatif sur la duloxétine clairance apparente

9. TOXICOMANIE ET DÉPENDANCE

9.2 Abus

Dans les études animales, la duloxétine n'a pas démontré barbituriques comme (dépresseur) potentiel d'abus. Alors que Cymbalta n'a pas été systématiquement étudiés chez l'homme pour son potentiel d'abus, il n'y avait aucune indication de comportement cherchant le médicament dans les essais cliniques. Cependant, il est impossible de prévoir sur la base de l'expérience de la précommercialisation mesure dans laquelle un médicament actif CNS sera abusé, détourné, et / ou abusé une fois commercialisé. Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement les patients pour une histoire d'abus de drogues et de suivre de près ces patients, les observant pour les signes de mauvais usage ou d'abus de Cymbalta (par exemple, le développement de la tolérance, augmentation de la dose, le comportement de recherche de drogues).

9.3 Dépendance

Dans les études de la dépendance de la drogue, la duloxétine n'a pas démontré le potentiel de dépendance produisant chez le rat.

10 SURDOSAGE

10.1 Signes et symptômes

Dans l'expérience post-commercialisation, issue fatale ont été rapportées pour des surdosages aigus, principalement avec des surdoses mixtes, mais aussi avec la duloxétine seulement, à des doses aussi faibles que 1000 mg. Les signes et les symptômes d'un surdosage (duloxétine seule ou avec des médicaments mixtes) incluaient somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, convulsions, syncope, tachycardie, hypotension, hypertension, et des vomissements.

10.2 Gestion des Overdose

Il n'y a pas d'antidote spécifique à Cymbalta, mais si le syndrome sérotoninergique apparaît, un traitement spécifique (comme la cyproheptadine et / ou contrôle de la température) peut être envisagée. En cas de surdosage aigu, le traitement devrait se composer de ces mesures générales employées dans la direction de surdosage avec tout médicament.

Une adéquate des voies respiratoires, l'oxygénation et la ventilation devraient être assurés, et le rythme et les signes vitaux cardiaques doivent être surveillés.L'induction d'emesis est pas recommandé. Le lavage gastrique avec un tube orogastric de gros calibre avec une protection adéquate des voies respiratoires, si nécessaire, peut être indiquée si elle est effectuée peu après l'ingestion ou chez les patients symptomatiques.

Le charbon actif peut être utile pour limiter l'absorption de la duloxétine dans le tractus gastro-intestinal. L'administration de charbon activé a été montré pour diminuer l'ASC et de la Cmax d'une moyenne d'un tiers, bien que certains sujets ont eu un effet limité de charbon actif. En raison du grand volume de distribution de ce médicament, la diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et une transfusion d'échange sont peu susceptibles d'être bénéfiques.

la prudence aux patients qui prennent ou ont pris récemment Cymbalta et pourraient ingérer des quantités excessives d'un TCA. Dans un tel cas, diminution de la clairance de la tricyclique mère et / ou son métabolite actif peut augmenter la possibilité de séquelles cliniquement significative et de prolonger le temps nécessaire pour l’observation médicale étroite [voir des Avertissements et desPrécautions (5.4) et Interactions médicamenteuses (7)]. Le médecin doit envisager de communiquer avec un centre anti-poison pour obtenir des informations supplémentaires sur le traitement de tout surdosage. Les numéros de téléphone pour les centres de contrôle de poison certifiés sont énumérés dans lesPhysicians Desk Reference (PDR).

11. LA DESCRIPTION

Cymbalta (chlorhydrate de duloxétine) est un inhibiteur de la sérotonine et de la noradrénaline sélective (SSNRI) pour l'administration orale. Sa désignation chimique est le (+) - (S) -N-méthyl-Î³- (1-naphtyloxy) - chlorhydrate de 2-thiophenepropylamine. La formule empirique est C18H19NOS-HCl, ce qui correspond à un poids moléculaire de 333,88. La formule développée est la suivante:

Duloxétine hydrochloride est un blanc à légèrement brunâtre solide blanc, ce qui est légèrement soluble dans l'eau.

Chaque capsule contient des granules à enrobage entérique de 22,4, 33,7 ou 67,3 mg de chlorhydrate de duloxétine équivalent à 20, 30 ou 60 mg de duloxétine, respectivement. Ces pastilles à enrobage entérique sont conçues pour empêcher une dégradation du médicament dans l'environnement acide de l'estomac. Les ingrédients inactifs comprennent bleu FD & C n ° 2, la gélatine, hypromellose, succinate d'acétate de méthylcellulose, le laurylsulfate de sodium, le saccharose, des sphères de sucre, le talc, le dioxyde de titane et du citrate de triéthyle. Les capsules 20 et 60 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune.

12. PHARMACOLOGIE CLINIQUE

12.1 Mécanisme d'Action

Bien que les mécanismes exacts de l'antidépresseur, inhibiteur de la douleur centrale et actions anxiolytique de duloxétine chez l'homme ne soient pas connus, ces actions sont soupçonnés d'être liés à sa potentialisation de l'activité sérotoninergique et noradrénergique dans le SNC.

12.2 Pharmacodynamics

Les études précliniques ont montré que la duloxétine est un inhibiteur puissant de la sérotonine neuronale et la recapture de la noradrénaline et un inhibiteur moins puissant de la recapture de la dopamine. Duloxétine n'a aucune affinité significative pour les récepteurs dopaminergiques, adrénergiques, cholinergiques, histaminergiques, aux opioïdes, le glutamate et les récepteurs GABA in vitro. Duloxétine ne pas inhiber la monoamine oxydase (MAO).

12.3 Pharmacokinetics

La duloxétine a une demi-vie d'élimination d'environ 12 heures (intervalle de 8 à 17 heures) et sa pharmacocinétique sont proportionnelles à la dose sur la gamme thérapeutique. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont généralement obtenus après 3 jours de traitement. L'élimination de la duloxétine est principalement par métabolisme hépatique impliquant deux isoenzymes P450, CYP1A2 et CYP2D6.

Absorption et distribution - chlorhydrate de duloxétine administrée par voie orale est bien absorbé. Il y a une médiane 2 heures retard jusqu'à absorption commence (Tlag), avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de duloxétine se produisant après la dose de 6 heures. La nourriture n'affecte la Cmax de la duloxétine, mais retarde le temps pour atteindre la concentration maximale de 6 à 10 heures et il diminue légèrement le degré d'absorption (AUC) d'environ 10%. Il y a un délai de 3 heures dans l’absorption et un tiers augmentation de la clairance apparente de la duloxétine après une dose du soir par rapport à une dose matinale.

Le volume apparent des moyennes de distribution vers 1640 L. duloxétine est fortement lié (> 90%) aux protéines dans le plasma humain, principalement à l'albumine et Î ± 1-glycoprotéine acide. L'interaction entre la duloxétine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été pleinement évalués. la liaison de la duloxétine aux protéines plasmatiques est pas affectée par une insuffisance rénale ou hépatique.

Métabolisme et élimination - biotransformation et de la disposition de la duloxétine chez les humains ont été déterminées après l’administration orale de laduloxétine marqué au 14C. Duloxétine comprend environ 3% de la matière radiomarquée totale dans le plasma, ce qui indique qu'il subit un métabolisme de nombreux métabolites. Les principales voies de biotransformation pour laduloxétine impliquent l’oxydation du cycle naphtyle suivie par la conjugaison et l'oxydation. Les deux CYP1A2 et CYP2D6 catalysent l'oxydation du cycle naphtyle in vitro. Métabolites trouvés dans le plasma comprennent 4-hydroxy glucuronide duloxétine et 5-hydroxy sulfate duloxétine, 6-méthoxy. De nombreux autresmétabolites ont été identifiés dans l’urine, qui ne représente que quelques - unes des voies mineures d'élimination. Seule trace (<1% de la dose) quantités de duloxétine inchangée sont présents dans l'urine. La plupart (environ 70%) de la dose de duloxétine apparaît dans les urines sous forme de métabolites de laduloxétine; environ 20% sont excrétés dans les matières fécales. La duloxétine subit le métabolisme étendu, mais les principaux métabolites circulants n'a pas été démontré à contribuer de manière significative à l'activité pharmacologique de la duloxétine.

13. TOXICOLOGIE NONCLINIQUE

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis et Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis - duloxétine a été administré dans le régime alimentaire à dessouris et des rats pendant 2 ans. Chez les souris femelles recevant de laduloxétine à 140 mg / kg / jour (11 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD, 60 mg / jour] et 6 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une / m2 mg), il y avait un augmentation de l’incidence des adénomes et descarcinomes hépatocellulaires. La dose sans effet était de 50 mg / kg / jour (4 fois le MRHD et 2 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2). L' incidence des tumeurs n'a pas augmenté chez les souris mâles recevant laduloxétine , à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (8 fois la DHMR et 4 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2).

Chez les rats, des doses alimentaires de duloxétine jusqu'à 27 mg / kg / jour chez les femelles (4 fois le MRHD et 2 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une / m2 mg) et jusqu'à 36 mg / kg / jour en les hommes (6 fois le MRHD et 3 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une base mg / m2) n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs.

Mutagenèse - duloxétine n'a pas été mutagène dans la mutation in vitro dans l'essai de inverse bactérienne (test d' Ames) et n'a pas été clastogène dans une in vivo chromosomique test d'aberration dans les cellules de la moelle osseuse de lasouris. En outre, la duloxétine n'a pas été génotoxique dans une in vitro chez lesmammifères test de mutation du gène dans les cellules de lymphomes de souris ou dans une synthèse d'ADN non programmée (UDS) essai in vitro dans deshépatocytes primaires de rat, et n'a pas induit échange de chromatides sœurs dans hamster chinois moelle osseuse in vivo .

Altération de la fertilité - duloxétine administrée par voie orale soit à des rats mâles ou femelles avant et pendant l’accouplement à des doses allant jusqu'à 45 mg / kg / jour (7 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 60 mg / jour et 4 fois la dose humaine de 120 mg / jour sur une / m2 mg) n'a pas modifié l'accouplement ou la fertilité.

14. CLINIQUE ÉTUDES

Trouble dépressif majeur 14.1

L'efficacité de Cymbalta comme un traitement pour la dépression a été établi en 4 randomisées, contrôlées par placebo, les études en double aveugle à dose fixe chez des patients ambulatoires adultes (18 à 83 ans) critères réunion du DSM-IV pour la dépression majeure. Dans 2 études, les patients ont été randomisés pour Cymbalta 60 mg une fois par jour (n = 123 et N = 128, respectivement) ou un placebo (N = 122 et N = 139, respectivement) pendant 9 semaines; Dans la troisième étude, les patients ont été randomisés pour Cymbalta 20 ou 40 mg deux fois par jour (n = 86 et N = 91, respectivement) ou un placebo (N = 89) pendant 8 semaines; Dans la quatrième étude, les patients ont été randomisés pour Cymbalta 40 ou 60 mg bid (N = 95 et N = 93, respectivement) ou un placebo (N = 93) pendant 8 semaines. Il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour confèrent des avantages supplémentaires.

Dans tous les 4 études, Cymbalta a démontré une supériorité par rapport au placebo, tel que mesuré par l'amélioration du 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) score total.

Dans toutes ces études cliniques, les analyses de la relation entre les résultats du traitement et de l'âge, le sexe et la race n'a pas suggéré de sensibilité différentielle sur la base de ces caractéristiques des patients.

Dans une autre étude, 533 patients répondant aux critères du DSM-IV pour MDD ont reçu Cymbalta 60 mg une fois par jour pendant une semaine 12 open-label phase initiale de traitement. Deux cent soixante-dix-huit patients qui ont répondu à ouvrir le traitement de l'étiquette (définie comme répondant aux critères suivants aux semaines 10 et 12: un score total HAMD-17 â ‰ ¤9, cliniques Global Impressions de gravité (CGI-S) â ‰ ¤ 2, et ne répondant pas aux critères DSMIV pour MDD) ont été assignés au hasard à la poursuite de Cymbalta à la même dose (N = 136) ou un placebo (n = 142) pendant 6 mois. Les patients sur Cymbalta ont connu un temps plus long de façon statistiquement significative à la rechute de la dépression que les patients sous placebo. La rechute était définie comme une augmentation du score CGI-S de â ‰ ¥ 2 points par rapport à celui obtenu à la semaine 12, ainsi que répondant aux critères du DSM-IV pour MDD à 2 visites consécutives au moins 2 semaines d'intervalle, où le 2 critère temporel -Week a dû être satisfait à la deuxième visite. L'efficacité de Cymbalta chez les patients hospitalisés pour un trouble dépressif majeur n'a pas été étudiée.

14.2 trouble d'anxiété généralisée

L'efficacité de Cymbalta dans le traitement du trouble d'anxiété généralisée (TAG) a été créé en 1 dose fixe randomisée, en double aveugle contrôlée par placebo et 2 dose flexible, essais contrôlés par placebo en double aveugle chez des patients ambulatoires adultes entre 18 et 83 ans de la réunion d'âge les critères du DSM-IV pour GAD.

Dans 1 étude dose flexible et dans l'étude à dose fixe, la dose de départ est de 60 mg une fois par jour où titration jusqu'à 30 mg une fois par jour a été autorisé pour des raisons de tolérabilité avant qu'il augmentant à 60 mg une fois par jour.Quinze pour cent des patients ont été vers le bas titré. Une étude à dose flexible avait une dose initiale de 30 mg une fois par jour pendant 1 semaine avant l'augmenter à 60 mg une fois par jour.

Les études 2 dose flexible impliqués titration de dose avec des doses Cymbalta allant de 60 mg une fois par jour à 120 mg une fois par jour (N = 168 et N = 162) par rapport au placebo (N = 159 et N = 161) au cours d'un traitement de 10 semaines période. La dose moyenne pour les finissants au point final dans les études à doses flexibles était 104.75 mg / jour. L’étude de la dose fixée a évalué les doses Cymbalta de 60 mg une fois par jour (n = 168) et 120 mg une fois par jour (n = 170) par rapport au placebo (N = 175) au cours d'une période de traitement de 9 semaines. Bien qu'une dose de 120 mg / jour a été montré pour être efficace, il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 60 mg / jour confèrent avantage supplémentaire.

Dans tous les 3 études, Cymbalta a démontré une supériorité par rapport au placebo, tel que mesuré par une plus grande amélioration de l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A) score total et par l'échelle d'invalidité Sheehan (SDS) score de déficience fonctionnelle globale. Le SDS est une échelle largement utilisé et bien validé qui mesure l'ampleur des symptômes émotionnels perturbent le fonctionnement du patient dans 3 domaines de la vie: travail / école, activités vie / loisirs sociaux, et de la vie de famille / responsabilités à la maison.

Sous-groupe des analyses n'indiquent qu'il y avait des différences dans les résultats du traitement en fonction de l'âge ou le sexe.

14.3 Douleur neuropathique diabétique périphérique

L'efficacité de Cymbalta pour la gestion de la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique a été créé en 2 randomisée, de 12 semaines,,, des études à dose fixe en double aveugle versus placebo chez des patients adultes ayant une douleur neuropathique diabétique périphérique pendant au moins 6 mois . Étude 1 et 2 inscrits un total de 791 patients dont 592 (75%) ont terminé les études. Les patients inscrits avaient le diabète de type I ou II sucré avec un diagnostic de douloureux distale symétrique polyneuropathie sensorimotrice pendant au moins 6 mois. Les patients avaient un score de référence de la douleur de â ‰ ¥ 4 sur une échelle de 11 points allant de 0 (pas de douleur) à 10 (pire douleur possible). Les patients ont été autorisés jusqu'à 4 g d'acétaminophène par jour comme nécessaire pour la douleur, en plus de Cymbalta. Les patients ont enregistré leur douleur quotidienne dans un journal.

Les deux études ont comparé Cymbalta 60 mg une fois par jour ou 60 mg deux fois par jour avec le placebo. Étude 1 en outre comparé Cymbalta 20 mg à un placebo. Un total de 457 patients (342 Cymbalta, 115 sous placebo) ont été inclus dans l'étude 1 et un total de 334 patients (226 Cymbalta, 108 sous placebo) ont été inclus dans l'étude 2. Traitement avec Cymbalta 60 mg une ou deux fois par jour de façon statistiquement significative améliorée le point final signifie scores de douleur de base et a augmenté la proportion de patients avec au moins une réduction de 50% du score de douleur par rapport au départ. Pour divers degrés d'amélioration de la douleur par rapport au départ pour étudier point final, les figures 1 et 2 montrent la fraction de patients atteignant ce degré d'amélioration.Les chiffres sont cumulatives, de sorte que les patients dont le changement de la ligne de base est, par exemple, 50%, sont également inclus à tous les niveaux d'amélioration en dessous de 50%. Les patients qui n'ont pas terminé l'étude ont été assignés 0% d'amélioration. Certains patients ont connu une diminution de la douleur dès la semaine 1, qui a persisté tout au long de l'étude.

14.4 Fibromyalgie

L'efficacité de Cymbalta pour la gestion de la fibromyalgie a été créé en deux, en double aveugle, les études à dose fixe randomisés contrôlés par placebo chez des patients adultes répondant l'American College of Rheumatology critères pour la fibromyalgie (une histoire de douleur généralisée pendant 3 mois, et la douleur présente à 11 ou plusieurs des sites spécifiques de point d'appel d'offres 18).Étude 1 était de trois mois dans la durée et inscrits chez les femmes seulement.Étude 2 était de six mois dans la durée et a recruté des patients masculins et féminins. Environ 25% des participants avaient un diagnostic de comorbidité du trouble dépressif majeur (TDM). Étude 1 et 2 inscrits un total de 874 patients dont 541 (62%) ont terminé les études. Les patients avaient un score de douleur de base de 6,5 sur une échelle de 11 points allant de 0 (pas de douleur) à 10 (pire douleur possible).

Les deux études ont comparé Cymbalta 60 mg une fois par jour 120 mg par jour ou (en doses fractionnées dans l'étude 1 et comme une dose quotidienne unique dans l'étude 2) avec le placebo. Étude 2 en plus par rapport Cymbalta 20 mg à un placebo au cours des trois premiers mois d'une étude de six mois. Un total de 354 patients (234 Cymbalta, 120 sous placebo) a été inclu dans l'étude 1 et un total de 520 patients (376 Cymbalta, 144 sous placebo) ont été inclus dans l'étude 2 (5% d'hommes, 95% de femmes). Le traitement par Cymbalta 60 mg ou 120 mg par jour statistiquement significativement amélioré le point final signifie scores de douleur de base et d'augmenter la proportion de patients avec au moins une réduction de 50% du score de douleur par rapport au départ. la réduction de la douleur a été observé chez les patients avec et sans comorbidité CDEM.Cependant, le degré de réduction de la douleur peut être plus élevé chez les patients atteints de comorbidité CDEM. Pour divers degrés d'amélioration de la douleur par rapport au départ pour étudier point final, les figures 3 et 4 représentent la fraction de patients atteignant ce degré d'amélioration. Les chiffres sont cumulatifs afin que les patients dont le changement de base est, par exemple, 50%, sont également inclus à tous les niveaux d'amélioration en dessous de 50%. Les patients qui n'ont pas terminé l'étude ont été assignés 0% d'amélioration. Certains patients ont connu une diminution de la douleur dès la semaine 1, qui a persisté tout au long de l'étude. L'amélioration a également été démontrée sur les mesures de la fonction (fibromyalgie impact Questionnaires) et l'impression globale du patient du changement (PGI). Aucune étude n'a démontré un avantage de 120 mg par rapport à 60 mg, et une dose plus élevée a été associée à des réactions plus défavorables et arrêts prématurés de traitement.

En outre, l'avantage d'augmenter la dose chez les non-répondeurs à Cymbalta à 60 mg / jour a été évaluée dans une étude séparée. Les patients ont été initialement traités par Cymbalta 60 mg une fois par jour pendant huit semaines à la mode ouvert. Par la suite, les finissants de cette phase ont été randomisés pour un traitement en double aveugle avec Cymbalta soit à 60 mg une fois par jour ou 120 mg une fois par jour. Les patients qui ont été considérés comme non-répondeurs, où la réponse a été définie comme au moins une réduction de 30% du score de douleur de base à la fin du traitement de 8 semaines, ne sont pas plus susceptibles de répondre à des critères de réponse à la fin de 60 semaines de traitement si aveuglément titré à Cymbalta 120 mg par rapport à ceux qui ont été aveuglément poursuivi Cymbalta 60 mg.

15. COMMENT FOURNI / STOCKAGE ET MANIPULATION

15.1 Comment Fourni

Cymbalta est disponible sous forme de capsules à libération retardée dans les forces, les couleurs, les empreintes et les présentations suivantes:

Caractéristiques	Forces
Caractéristiques	20mg	30mg	60mg
Couleur du corps	vert Opaque	blanc Opaque	vert Opaque
couleur Cap	vert Opaque	bleu Opaque	bleu Opaque
Cap empreinte	Lilly 3235	Lilly 3240	Lilly 3237
empreinte du corps	20mg	30mg	60mg
numéro de Capsule	PU3235	PU3240	PU3237
Présentations et codes NDC
Bouteilles de 30	N / A	0002-3240-30	0002-3237-30
Bouteilles de 60	0002-3235-60	N / A	N / A
Bouteilles de 90	N / A	0002-3240-90	0002-3237-90
Bouteilles de 1000	N / A	0002-3240-04	0002-3237-04
Blisters ida € 100	N / A	0002-3240-33	0002-3237-33
carte Blister de 30	N / A	N / A	0002-3237-34

15.2 Stockage

Magasin à 25 ° C (77 ° F); les excursions permises à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir USP contrôlée température ambiante].

16. RENSEIGNEMENTS D'ASSISTANCE PATIENTS

Voir le Guide des médicaments approuvés par la FDA

16.1 Renseignements sur le Guide des médicaments

Prétraçoirs ou d'autres professionnels de la santé devraient informer des patients, leurs familles et leurs soignants sur les avantages et les risques associés au traitement avec Cymbalta et devraient leur conseiller dans son utilisation appropriée. Un Guide de Médication patient sur l'utilisation Antidépresseurs chez les enfants et les adolescents est disponible pour Cymbalta. Le médecin ou professionnel de la santé devraient instruire les patients, leurs familles et leurs soignants à lire le Guide des médicaments et devrait les aider à comprendre son contenu. Les patients doivent avoir la possibilité de discuter du contenu du Guide de Médication et obtenir des réponses à toutes les questions qu'ils peuvent avoir.Le texte complet du Guide de Médication est réimprimé à la fin de ce document.

Les patients doivent être informés des questions suivantes et demandés d'alerter leur prétraçoir si ceux-ci se produisent en prenant Cymbalta.

16.2 Risque Détériorer clinique et le suicide

Les patients, leurs familles et leurs aidants devraient être encouragés à être attentifs à l'émergence de l' anxiété, l' agitation, attaques de panique, l' insomnie, l'irritabilité, l' hostilité, l' agressivité, l' impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), l' hypomanie, la manie, d' autres changements inhabituels dans lecomportement , aggravation de la dépression et des idées suicidaires, enparticulier au début du traitement antidépresseur et quand la dose est ajustée vers le haut ou vers le bas. Les familles et les soignants des patients doivent être informés d'observer l'émergence de ces symptômes sur une base de jour en jour, car les changements peuvent être brusques. Ces symptômes doivent être signalés au médecin ou à la santé du professionnel du patient, surtout si elles sont sévères, brusques dans le commencement, ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient. Les symptômes tels que ceux - ci peuvent être associés à un risque accru pour la réflexion et les comportements suicidaires et indiquent un besoin d’une surveillance très étroite et peut - être deschangements dans la médication

16,3 Administration de médicaments

Cymbalta doit être avalé entier et ne doit pas être mâché ou écrasé, ni ne doit la capsule être ouvert et son contenu être saupoudré sur les aliments ou mélangé avec des liquides. Tous ces pourraient affecter l'enrobage entérique.

16.4 Poursuite de la thérapie prescrite

Bien que les patients puissent observer une amélioration avec un traitement Cymbalta en 1 à 4 semaines, ils devraient être invités à poursuivre le traitement selon les directives.

16.5 Saignement anormal

Les patients doivent être mis en garde à propos de l'utilisation concomitante de laduloxétine et les AINS, l’aspirine, la warfarine ou d' autres médicaments qui affectent la coagulation depuis l' utilisation combinée de médicaments psychotropes qui interfèrent avec recaptage de la sérotonine et de ces agents ont été associés à un risque accru de saignement .

16.6 Médicaments concomitants

Les patients devraient être invités à informer leurs médecins si elles prennent ou envisagent de prendre, une prescription ou over-the-counter médicaments, car il existe un potentiel d’interactions.

16,7 Syndrome sérotoninergique

Les patients doivent être mis en garde sur le risque de syndrome sérotoninergique avec l'utilisation concomitante de Cymbalta et triptans, letramadol ou d’autres agents sérotoninergiques.

16.8 Grossesse et allaitement

Les patients doivent être informés d'informer leur médecin si elles:

• devenir enceintes pendant la thérapie

• l'intention de devenir enceintes pendant la thérapie

• sont l’allaitement

16,9 alcools

Bien que Cymbalta ne pas augmenter la dépréciation des facultés mentales et motrices causées par l’alcool, l’utilisation de Cymbalta en même temps que la consommation excessive d'alcool peut être associée à des lésions hépatiques graves. Pour cette raison, Cymbalta ne devrait pas être prescrit pour les patients avec une utilisationIMPORTANTE d'alcool

16.10 Hypotension orthostatique et Syncope

Les patients doivent être informés du risque d'hypotension orthostatique et dessyncopes, surtout pendant la période d'utilisation initiale et l’escalade de dose ultérieure, et en association avec l'utilisation de médicaments concomitants qui pourraient potentialiser l'effet orthostatique de la duloxétine

16.11 Interférence avec psychomoteur Performance

Toute drogue psychoactive peut diminuer le jugement, la réflexion, ou de moteur.Bien que n'a pas été démontré dans des études contrôlées Cymbalta à porter atteinte à la performance psychomotrice, la fonction cognitive, ou de la mémoire, il peut être associé à la sédation et des vertiges. Par conséquent, les patients doivent être avertis de l'utilisation de machines dangereuses, y compris les voitures, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement sûrs que la thérapie Cymbalta n'a pas d'incidence sur leur capacité de se livrer à de telles activités.

M É D E C I N E DE A-Z

mercredi 23 novembre 2016

Duloxetine HCl informations posologiques complètes

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