Les causes du syndrome de Kufor Rakeb
Le syndrome de Kufor Rakeb est un trouble autosomique récessif causé par des modifications (mutations) du gène ATP13A2. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite d'un gène muté de chaque parent. Si une personne reçoit un gène actif et un gène non actif de la maladie, elle sera un vecteur de la maladie, mais ne montrera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène non actif et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur, à l'instar des parents, est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes de travail des deux parents est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Le gène ATP13A2 produit une protéine hautement exprimée dans le cerveau et les neurones appelée ATP13A2, qui fait partie de la famille des protéines ATPase. Le rôle des ATPases est d’accélérer (catalyser) la décomposition (hydrolyse) de l’ATP (la monnaie énergétique de la cellule) en ADP. Ce processus permet d'utiliser l'énergie pour d'autres réactions chimiques dans le corps. ATP13A2 participe au maintien de niveaux (homéostasie) constants de zinc et de manganèse dans la cellule. Des mutations dans le gène ATP13A2 conduisent à la production d'une protéine dysfonctionnelle, ce qui conduit à une dysrégulation (dyshoméostase) des niveaux de zinc et de manganèse dans la cellule. Cela entraîne à son tour un dysfonctionnement des mitochondries (responsables de la production d'énergie dans la cellule) et des lysosomes (responsables de la dégradation des déchets dans la cellule), qui dépendent de l'homéostasie du zinc. Les cellules de patients présentant des mutations ATP13A2 provoquant le syndrome de Kufor Rakeb ont donc une production d'énergie altérée et une accumulation de déchets, notamment d'une protéine appelée alpha-synucléine. Cela conduit finalement à une dégénérescence neuronale et serait responsable des symptômes du syndrome de Kufor Rakeb.
Certains patients ont également une accumulation de fer dans une structure cérébrale profonde appelée ganglions de la base (caudé et putamen en particulier). Le mécanisme par lequel l'accumulation de fer se produit dans le cerveau n'est pas encore complètement compris.