Les causes des hamartomes hypothalamiques
La cause sous-jacente des hamartomes hypothalamiques reste inconnue. Plus de 95% des cas sont sporadiques (c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'antécédents familiaux et que le patient identifié reste le seul individu affecté dans la famille). Un défaut dans les facteurs qui régulent le développement fœtal de l'hypothalamus est le plus probable.
Cependant, l'HH peut également survenir chez des patients présentant des troubles génétiques identifiés. Parmi ceux-ci, le syndrome de Pallister-Hall représente la majorité. Il s'agit d'un syndrome de dysmorphologie rare pouvant inclure l'HH, des déformations des mains et des pieds (polydactylie postaxiale et syndactylie), des anomalies du larynx (épiglotte bifide), de l'anus non perforé, etc. On sait que le syndrome de Pallister-Hall est associé à une mutation génétique du gène GLI3, qui joue le rôle de facteur de transcription (une protéine régulatrice qui active et désactive l'expression des gènes) dans la voie de signalisation intracellulaire sonique Hedgehog. Il s'agit d'une mutation génomique (ou d'un génome entier), c'est-à-dire d'une mutation présente dans chaque cellule du corps.
Sachant que le syndrome de Pallister-Hall est dû à une mutation du GLI3, les chercheurs ont examiné la possibilité qu'une mutation somatique (tumorale uniquement) du GLI3 soit responsable de cas sporadiques d'HH. En utilisant des tissus prélevés lors de la chirurgie, il a été découvert que jusqu'à 25% des patients présentaient une mutation somatique de GLI3 dans les tissus HH. Plus récemment, un génotypage avancé a montré que plusieurs autres gènes de la voie sonique du hérisson peuvent également avoir des mutations somatiques qui entraînent l'HH. Avec la technologie de génotypage actuelle (2017), les mutations somatiques peuvent être identifiées dans environ 40% des lésions HH. Il est également probable que d'autres mutations non encore identifiées dans d'autres gènes puissent en être responsables. À l'heure actuelle, l'analyse de la mutation (génotypage) des lésions HH n'est pas recommandée pour les soins cliniques de routine des patients atteints d'HH.