Les causes du syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen
Le syndrome de Dyggve-Melchior-Clausen est hérité comme un trait récessif autosomique. Normalement, les gènes autosomiques vont de pair avec un individu recevant un gène des gènes appariés de son père et l’autre de la mère. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite d'un gène anormal ou muté pour le même trait de chaque parent. En cas de maladie autosomique récessive, si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il en est le porteur, mais ne présente généralement aucune manifestation clinique de la maladie. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre tous les deux leurs gènes défectueux à une progéniture, et donc d'avoir un enfant atteint, est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. Et la chance pour un enfant de recevoir deux gènes normaux de ses parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. De nombreux enfants atteints de DMC et de SMS sont des enfants de parents consanguins, dont de nombreux patients seraient originaires du Maroc ou d'autres pays méditerranéens (Aglan et al. 2009; Santos et al. 2009).
Le syndrome de Smith-McCort est allélique au DMC, et est également hérité comme trait autosomique récessif. Il y a eu une certaine confusion au sujet de l'héritage des SMS parce que Yunis et al. (1980) ont signalé une famille avec un SMS apparent dont la maladie était héritée en mode lié à l'X. . Par la suite, Spranger (1981) a suggéré que cette famille avait une dysplasie tardive spondylo-épiphysaire, une maladie bien établie liée à l'X.
Le gène responsable de la DMC et du SMS a été signalé pour la première fois par Cohn et al. (2003), qu’ils appelaient à l’origine FLJ90130. Par la suite, d’autres ont proposé de changer le nom du gène et la protéine qu’il produit en dymeclin (en abrégé Dyggve-Melchior-Clausen). Le gène le plus couramment est appelé DYM. Le gène est situé sur le bras long (q) du chromosome 18 (18q12-q21.1), contient 17 exons et couvre environ 400 kb (Cahn et al. 2003; Kinning et al. 2005). La protéine, dymeclin, est une protéine de 669 acides aminés et est une protéine impliquée dans l'appareil de Golgi (Dimitrov et al. 2009). Les fonctions de Dymeclin dans l’homéostasie et l’organisation de l’appareil de Golgi, ainsi que dans le trafic de vésicules et de protéines entrant et sortant de cet organite (Osipovich et al. 2008). La DMC semble être produite principalement par une troncature prématurée du produit DYM, ce qui entraîne une absence complète ou presque complète de production de dymeclin à partir des deux gènes de DYM. Alternativement, il peut y avoir peu ou pas de production d’un gène et la production d’une protéine partiellement fonctionnelle de l’autre. Un certain nombre de types différents de mutations, c’est-à-dire mutations de décalage de cadre, non-sens, faux-sens, etc., provoquent une DMC (Cohn et al. 2003; Santos et al. 2009; Khalifa et al. 2011) et au moins 58 mutations différentes de DYM sur plusieurs des familles de différents groupes ethniques ont été signalées (Dimitrov et al. 2009; Santos et al. 2009; Gupta et al. 2010; Khalifa et al. 2011). Certaines mutations du DYM semblent entraîner une localisation erronée et une dégradation ultérieure de la dymecline dans la cellule (Dimitrov et al. 2009). Fait intéressant, les mutations productrices de maladies dans ce gène sont dispersées dans tout le gène (El Ghouzzi et al. 2003). Le syndrome de Smith-McCort est généralement le résultat de mutations faux-sens dans le même gène (Dimitrov et al. 2009; Khalifa et al. 2011). L'analyse des mutations de DYM est actuellement disponible .
Plus récemment, un deuxième gène, RAB33B, a été signalé pour provoquer le SMS (Alshammari et al. 2012). Ces enquêteurs ont rapporté une famille saoudienne saoudienne avec six personnes affectées sur deux frères et soeurs, tous présentant des caractéristiques cliniques et radiographiques compatibles avec le traitement par DMC / SMS. Quatre enfants testés présentaient chacun la même mutation faux-sens dans le gène RAB33B. Le gène code pour une protéine Rab et la mutation conduit à un déficit marqué de cette protéine. Comme la dymeclin, la protéine Rab joue un rôle essentiel dans le transport de Golgi. Les quatre enfants évalués avaient une fonction cognitive et une taille de tête normales. Ainsi, il semble que les auteurs aient affirmé que les frères et soeurs avaient un SMS plutôt que DMC. Un autre individu avec SMS et une mutation de RAB33B a été rapporté (Dupuis et al. 2012).