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mercredi 13 novembre 2019

Les causes de la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss

Les causes de la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss

Dans la plupart des cas, EDMD est hérité en tant que trait récessif lié à l'X. L'EDMD peut également être hérité en tant que trait autosomique dominant. La transmission autosomique récessive est extrêmement rare, mais a été rapportée dans au moins une famille. Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes correspondant à un trait particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère.

Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent les informations génétiques de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court appelé «p» et un bras long nommé «q». Les chromosomes sont en outre subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, « chromosome Xq28 » fait référence à la bande 28 sur le bras long du chromosome X. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.

Les maladies génétiques liées à l'X sont des affections causées par un gène anormal sur le chromosome X et qui se manifestent principalement chez l'homme. Les femmes dont le gène défectueux est présent sur l’un de leurs chromosomes X sont porteuses de ce trouble. Les femelles porteuses ne présentent généralement pas de symptômes car elles ont deux chromosomes X et un seul porte le gène défectueux. Les hommes ont un chromosome X hérité de leur mère et si un homme hérite d'un chromosome X contenant un gène défectueux, il développera la maladie.

Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont 25% de chances avec chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme elles-mêmes, 25% de chances d'avoir une fille non porteuse, 25% de chances d'avoir un fils atteint de la maladie et 25% de chance d'avoir un fils non affecté.

Si un homme atteint d'un trouble lié à l'X est capable de se reproduire, il transmettra le gène défectueux à toutes ses filles qui seront porteuses. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils car les mâles transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture.

Les chercheurs ont déterminé que la forme liée à l'XDMD était causée par une perturbation ou des modifications (mutations) du gène EMD (également appelé STA) situé sur le bras long du chromosome X (Xq28). Le gène EMD code pour une protéine musculaire appelée émérine. L'émerine est présente dans la plupart des types de cellules du corps et les muscles squelettiques et cardiaques ont des niveaux d'expression particulièrement élevés.
Les désordres génétiques dominants se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite de deux copies d'un gène anormal pour le même trait, une de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir un enfant atteint est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.

Tous les individus portent généralement un certain nombre de gènes anormaux. Les parents proches (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés d'être porteurs du même gène anormal, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants atteints d'un trouble génétique récessif.

Les chercheurs ont déterminé que les formes de DMLA autosomiques dominantes et autosomiques récessives sont causées par des mutations du même gène situé sur le bras long du chromosome 1 (1q21.2). Le gène est connu sous le nom de gène LMNA et code pour les protéines laminées A et L4. Il est intéressant de noter que des mutations dans ce gène sont également à l'origine de diverses autres maladies humaines, notamment la dystrophie musculaire de la ceinture, la cardiomyopathie dilatée, la lipodystrophie partielle familiale de type Dunnigan, et la maladie du vieillissement prématuré syndrome de Hutchinson-Gilford progeria.

L'EDMD peut également résulter de mutations dans les protéines d'enveloppe nucléaire nesprin-1 et -2, qui interagissent également directement avec l'émérine. Des mutations dans les protéines SUN1 et SUN2 du domaine SUN, qui forment un complexe avec des npréprines pour relier le noyau au cytosquelette, peuvent également causer une DMLA. Ces résultats suggèrent que la perturbation du complexe LINC (lieur entre le nucléosquelette et le cytosquelette) peut contribuer au phénotype musculaire dans la MDE.

Enfin, certains cas d'EDMD ont été attribués à des mutations du gène FHL1, également appelé LUMA, une protéine de membrane nucléaire qui se lie à l'émérine. Parallèlement, plus de la moitié des patients atteints d'EDMD ne présentent pas de mutations identifiables dans les gènes ci-dessus, ce qui suggère que des gènes / mutations supplémentaires doivent être responsables de l'EDMD. En conséquence, des efforts substantiels sont en cours pour identifier des gènes supplémentaires qui causent l’EDMD et le mécanisme de la maladie sous-jacente.