Les causes de la dyskératose congénitale
À ce jour, six gènes mutés se sont avérés responsables de la dyskératose congénitale. Cependant, les mutations dans ces gènes ne représentent qu'environ la moitié des patients présentant des manifestations cliniques classiques de dyskératose congénitale, ce qui suggère qu'il existe d'autres gènes qui, lorsqu'ils sont mutés, provoquent une dyskératose congénitale.
Dyskératose congénitale liée à l'X
Le premier gène identifié est DKC1. Les mutations de DKC1 sont responsables de la forme liée à l'X et de 20 à 25% des cas sporadiques. Les patients de sexe masculin porteurs de mutations du gène DKC1 présentent presque toujours la forme classique de dyskératose congénitale (haute pénétrance de la maladie). Des mutations de DKC1 ont également été observées chez des patients atteints du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson.
Les maladies génétiques récessives liées à l'X sont des affections causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X mais l'un des chromosomes X est « désactivé » et tous les gènes de ce chromosome sont inactivés. Les femmes dont le gène de la maladie est présent sur l’un de leurs chromosomes X sont porteuses de ce trouble. Les femelles porteuses ne présentent généralement pas de symptômes du trouble, ni seulement des symptômes très légers, car c'est généralement le chromosome X avec le gène anormal qui est « désactivé ». Un homme a un chromosome X et s'il hérite d'un chromosome X qui contient un gène de la maladie, il développera la maladie. Les hommes atteints de troubles liés à l'X transmettent le gène de la maladie à toutes leurs filles, qui seront porteuses. Un mâle ne peut pas transmettre un gène lié à l'X à ses fils car les mâles transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture. Les femmes porteuses d'un trouble lié à l'X ont 25% de chances avec chaque grossesse d'avoir une fille porteuse comme elles-mêmes, 25% de chances d'avoir une fille non porteuse, 25% de chances d'avoir un fils atteint de la maladie, et 25% de chance d'avoir un fils non affecté.
Les chercheurs ont montré que dans la majorité des familles présentant un schéma héréditaire de dyskératose congénitale lié à l'X, la maladie résultait de modifications ou de ruptures (mutations) du gène DKC1 situé à l'extrémité (distale) du bras long du chromosome X (Xq28). Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent les informations génétiques de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et les chromosomes sexuels sont désignés par X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court appelé «p» et un bras long nommé «q». Les chromosomes sont en outre subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, « chromosome Xq28 » fait référence à la bande 28 sur le bras long du chromosome X. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.
Le gène DKC1 contient des instructions pour la synthèse d'une protéine appelée dyskérine. La dyskérine joue un rôle dans la création (biogenèse) de certaines petites structures trouvées dans les cellules assemblant des protéines (ribosomes) et dans le maintien des télomères, structures trouvées à la fin des chromosomes qui sont essentielles à la réplication et à la stabilité des chromosomes.
Dyskératose congénitale autosomique dominante
Les désordres génétiques dominants se produisent quand seulement une des deux copies d'un gène doit être mutée pour que la maladie se produise. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent ou peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gêne) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal d'un parent affecté à sa progéniture est de 50% pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant obtenu.
Les chercheurs ont découvert que des mutations de trois gènes différents peuvent expliquer certains cas de dyskératose congénitale. Ceux-ci incluent le gène TERC de la télomérase situé sur le bras long (q) du chromosome 3 (3q26), le gène codant pour le composant enzymatiquement actif de la télomérase TERT, situé sur le bras court du chromosome 5 (5p15.33) et le TINF2 gène codant pour la protéine TIN2 associée aux télomères située sur le bras long du chromosome 14 (14q12). Les patients porteurs d'une mutation du gène TERC ou TERT ont souvent une forme de maladie moins grave que la forme liée à l'X et certains porteurs de la mutation peuvent ne pas présenter la maladie ou seulement très tard dans la vie (faible pénétrance de la maladie). Cependant, dans de rares cas, les mutations du gène TERT ont été identifiées comme responsables de formes graves de la maladie, y compris chez les patients atteints du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson. Les patients qui ont hérité de deux mutations (homozygote ou hétérozygote composée), une de chaque parent, ont généralement une maladie plus précoce et plus grave. Les patients présentant certaines mutations du gène TINF2 ont généralement une maladie précoce et grave. Des mutations dans TINF2 ont également été observées chez des patients atteints du syndrome de Revesz.
Dyskératose congénitale autosomique récessive
Trois gènes ont été associés à la forme récessive de dyskératose congénitale; il s'agit du gène NOP10 (NOLA3) situé sur le bras long du chromosome 15 (15q14-q15), du gène NHP2 (NOLA2) situé sur le bras long du chromosome 5 (5q35.3) et du gène TERT sur le chromosome 5 (5p15.33). Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite du même gène anormal pour le même trait de chaque parent. Si un individu reçoit un gène normal et un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour les deux parents porteurs de transmettre le gène défectueux et d'avoir ainsi un enfant affecté est de 25% à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents et d'être génétiquement normal pour ce trait particulier est de 25%. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Dans certains cas, les parents, qui possèdent chacun une mutation dans une copie du gène peut être atteints d'une maladie bénigne, tandis que l'enfant affecté, qui porte une mutation dans les deux copies du gène, aura une maladie plus grave. Dans ce scénario, les effets des mutations sont additifs et les mutations sont exprimées de manière co-dominante.
Dyskératose congénitale sporadique
Chez une proportion significative de patients atteints d'une maladie modérée ou grave, la mutation n'est pas héréditaire, mais est apparue récemment dans les cellules germinales des parents ou peu après la conception (mutation de novo). Les mutations de novo dans DKC1 et TINF2 sont responsables de la dyskératose congénitale spontanée, alors que les mutations spontanées dans la maladie causant TERT à la première génération sont très rares. Des mutations spontanées dans TERC avec une maladie de la première génération n'ont pas été décrites. Les patients présentant une mutation de novo présentent généralement une maladie évolutive modérée à sévère.
Une proportion significative d'individus soupçonnés d'avoir une dyskératose congénitale sporadique ont en réalité hérité de la mutation de leurs parents, mais ces derniers ne présentent pas la maladie. De même, leurs frères et sœurs peuvent également ne pas présenter de maladie malgré avoir hérité de la mutation. Cela est dû au fait que la manifestation de la maladie peut varier (pénétrance variable) et que les symptômes de la manifestation de la maladie peuvent varier (expressivité variable).
Anticipation de la maladie
Dans certaines familles atteintes de dyskératose congénitale autosomique dominante, la maladie semble s'aggraver et se manifester plus tôt dans la vie avec les générations suivantes. Ceci est connu comme anticipation de la maladie. L'anticipation de la maladie dans la dyskératose congénitale autosomique dominante serait due au fait que non seulement la mutation, mais aussi les télomères courts sont hérités, et que ceux-ci deviennent plus courts à chaque génération.
Voie commune des gènes mutés
Les six gènes mutés chez les patients atteints de dyskératose congénitale sont impliqués dans l’élongation et le maintien des télomères. Les télomères sont les extrémités des chromosomes. Les télomères peuvent être considérés comme des bouts en plastique sur les lacets, car ils empêchent les chromosomes de se coller, de s’effilocher ou d’être endommagés et de protéger l’information génétique vitale d’un chromosome.
On pense que le raccourcissement prématuré des télomères est le mécanisme sous-jacent de la maladie. Il a été proposé que le moment où les télomères deviennent extrêmement courts détermine grandement le tableau clinique de la maladie. Selon ce modèle, dans les formes sévères de dyskératose congénitale, le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson et le syndrome de Revesz, les télomères deviennent extrêmement courts de bonne heure dans la vie, dans la dyskératose classique, les télomères deviennent extrêmement courts pendant l'enfance et l'adolescence, ainsi que dans la dyskératose congénitale atypique. Les télomères deviennent extrêmement courts chez les adultes.
Lorsque les cellules normales se divisent, les télomères deviennent plus courts. Lorsque les télomères deviennent trop courts, la cellule cesse de croître ou meurt. L'enzyme télomérase ajoute de la longueur aux télomères, de sorte qu'ils ne deviennent pas trop courts et trop rapidement. Les gènes mutés dans la dyskératose congénitale sont d'une manière ou d'une autre importants pour que l'enzyme télomérase fasse son travail ou que l'extrémité du télomère soit disponible pour l'enzyme. Des mutations dans ces gènes compromettent l'activité de l'enzyme à l'extrémité des télomères. Ainsi, les télomères deviennent plus courts plus rapidement jusqu'à ce qu'ils soient si courts que la cellule cesse de croître ou meurt. Cela se produit dans tous les tissus, mais les tissus à division rapide tels que la moelle osseuse, la peau et les cellules de l'intestin sont les plus touchés.
En effet, quand une insuffisance médullaire devient apparente, les patients atteints de dyskératose congénitale ont des télomères beaucoup plus courts que les individus normaux. La mesure de la longueur des télomères dans les cellules sanguines circulantes est donc de plus en plus utilisée pour identifier les patients présentant une insuffisance médullaire due à une dyskératose congénitale. Parmi les patients atteints d'insuffisance médullaire, la détection de télomères très courts est un moyen très sensible d'identifier les patients atteints de dyskératose congénitale. En l'absence d'insuffisance médullaire, la longueur des télomères ne permet pas de prédire la présence ou l'absence d'une mutation causant une maladie. Ainsi, la longueur des télomères chez les individus ne présentant pas d'insuffisance médullaire doit être interprétée avec une grande prudence.