Signes et symptômes de la dysplasie diastrophique
Les symptômes et les manifestations physiques associés à la dysplasie diastrophique peuvent être extrêmement variables, leur étendue et leur gravité variant même parmi les membres de la famille affectés (parents). Cependant, chez tous les individus atteints du trouble, il existe un développement anormal des os et des articulations du corps (dysplasie squelettique et articulaire).
Au cours du développement normal avant la naissance (développement embryonnaire et fœtal) ainsi que du développement pendant la petite enfance, le cartilage dans de nombreuses régions du corps est progressivement remplacé par un os (ossification). En outre, une couche de cartilage (cartilage épiphysaire [plaque de croissance]) sépare les fûts (diaphyses) des os longs (par exemple, os des bras et des jambes) de leurs extrémités (épiphyses), permettant ainsi aux os longs de se développer jusqu'à ce que le cartilage soit n'est plus présent. Chez les personnes atteintes de dysplasie diastrophique, toutefois, la croissance est retardée avant et après la naissance (retard de croissance prénatal et postnatal), le développement des extrémités des os longs (épiphyses) est irrégulier et l'ossification des épiphyses est retardée. Ainsi, les nouveau-nés et les enfants atteints ont généralement des bras et des jambes très courts et inclinés, ainsi qu'une petite taille (nanisme à membres courts). En outre, dans de tels cas, l’échec de la croissance est généralement progressif, en partie en raison de l’absence de « poussée de croissance » qui se produit généralement pendant la puberté. La gravité d'un tel retard de croissance peut varier considérablement d'un cas à l'autre, notamment parmi les frères et sœurs affectés.
En raison d'anomalies du développement du squelette, les nourrissons et les enfants atteints de dysplasie diastrophique présentent également d'autres malformations distinctives des os des mains, des pieds et d'autres zones du corps. Par exemple, le premier os dans le corps de chaque main (les premiers métacarpiens) peut être inhabituellement petit, court et de « forme ovale ». En conséquence, les pouces s'écartent (enlèvements) du corps (« pouces auto-stoppeurs »). En outre, d'autres doigts peuvent être anormalement courts (brachydactylie) et des articulations entre des os particuliers des doigts (articulations interphalangiennes proximales) peuvent devenir soudées (symphalangisme), entraînant une flexion limitée et un mouvement restreint (mobilité réduite) des articulations des doigts. Dans certains cas, les os des poignets peuvent également être mal formés en raison d'une ossification prématurée.
Les nourrissons atteints présentent également de graves déformations du pied (talipes ou « pieds nus ») dues à une fusion anormale et à une déviation des os dans le corps de chaque pied (métatarsiens). Dans la plupart des cas, les talons sont tournés vers l'extérieur (talipes valgus), tandis que la partie antérieure de chaque pied dévie vers l'intérieur (métatarse adductus). Chez d'autres nourrissons, la plante des pieds peut être fléchie (talipes equinus) et, dans certains cas, les talons peuvent également se retourner vers l'intérieur (talipes equinovarus). Les grands orteils, comme les pouces, peuvent également s'écarter (enlèvement) du corps.
En plus d'avoir une flexion limitée des articulations des doigts, de nombreux nourrissons et enfants atteints présentent également une luxation partielle (subluxation) et / ou une luxation complète de certaines articulations du corps. Par exemple, dans de nombreux cas, des luxations des genoux et des hanches se produisent lors de la mise en charge. Les personnes affectées peuvent également avoir des articulations anormalement relâchées et / ou raides; avoir une extension limitée des articulations aux coudes et / ou aux genoux; et / ou développent une flexion et une immobilisation permanentes (contractures) de certaines articulations (par exemple, les genoux). En raison d'anomalies des articulations et des os, telles que celles affectant les pieds, de nombreuses personnes atteintes de dysplasie diastrophique ont tendance à marcher sur la pointe des pieds. De plus, les personnes affectées peuvent être prédisposées à des modifications dégénératives (ostéoarthrose) de certaines articulations (par exemple des hanches), entraînant des douleurs lors de l'utilisation de l'articulation, de la sensibilité, des raideurs et, dans certains cas, des déformations.
Les parents de certaines personnes atteintes de dysplasie diastrophique ont été étroitement liés par le sang (consanguine). Si les deux parents sont porteurs d'un gène modifié, le risque que leurs enfants héritent des deux gènes nécessaires au développement de la maladie est donc supérieur à la normale.
Un gène responsable de la dysplasie diastrophique, appelé DTDST (pour le gène « transporteur de sulfate de dysplasie diastrophique »), a été localisé sur le bras long (q) du chromosome 5 (5q32-q33.1). Les chromosomes se trouvent dans le noyau de toutes les cellules du corps. Ils portent les caractéristiques génétiques de chaque individu. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22, avec une 23e paire inégale de chromosomes X et Y pour les hommes et deux chromosomes X pour les femmes. Chaque chromosome a un bras court appelé «p» et un bras long identifié par la lettre «q». Les chromosomes sont subdivisés en bandes numérotées. Par exemple, 5q32 fait référence à la bande 32 sur le bras long du chromosome 5.
On pense que les symptômes et les manifestations associés à la dysplasie diastrophique sont dus à des anomalies dans la formation du cartilage, affectant ainsi le développement du squelette. Au début du développement embryonnaire normal, le squelette est principalement constitué de cartilage qui est progressivement remplacé par un os (ossification). Après la naissance, de nombreux os du squelette sont encore constitués principalement de cartilage qui finira par s'ossifier. Cependant, les chercheurs soupçonnent que certaines modifications (mutations) du gène DTDST entraînent des anomalies des cellules cartilagineuses (chondrocytes) et de la substance (matrice) située entre ces cellules, ce qui entraîne finalement les symptômes et les résultats associés au trouble. Par exemple, chez les personnes atteintes de dysplasie diastrophique, la plaque de croissance des os longs peut contenir une distribution anormale de cellules cartilagineuses (chondrocytes) et des zones fibreuses et kystiques anormales dans sa matrice.
Comme indiqué ci-dessous (voir « Population affectée »), la dysplasie diastrophique est particulièrement fréquente en Finlande. L'analyse génétique a révélé qu'une mutation spécifique, appelée « DTDST (Fin)», est présente chez les membres affectés de nombreuses familles finlandaises (familles) et suggère qu'un seul événement de mutation pourrait s'être produit chez un ancêtre commun (c'est-à-dire une mutation fondatrice) autrefois. Cependant, dans certaines familles finlandaises, il a été démontré que le trouble résultait de différentes mutations du gène DTDST (allèles causant la DTD) qui ne descendaient pas de la mutation ancestrale commune (fondateur). En outre, différentes mutations du gène DTDST ont été identifiées chez des individus non finlandais atteints du trouble.