Les causes de l'hyperinsulinisme congénital
Un certain nombre de causes existent. Certaines formes vont se résoudre et sont considérées comme transitoires. D'autres découlent de défauts génétiques et persistent toute la vie. Ces formes génétiques de l'IH ne disparaissent pas, mais dans certains cas, il peut devenir plus facile à traiter avec le vieillissement de l'enfant.
Hyperinsulinisme transitoire
Les bébés nés petits pour leur âge gestationnel ou prématurément peuvent développer une hypoglycémie due à une sécrétion excessive d'insuline. De plus, les nourrissons souffrant de détresse fœtale en raison d'un manque d'oxygène au cerveau peuvent développer une hypoglycémie. La cause de cette sécrétion d’insuline inappropriée n’est pas claire, mais elle peut durer de quelques jours à plusieurs mois. Une fois reconnue, cette forme d'hypoglycémie est généralement facile à traiter. Beaucoup de nourrissons touchés ne présenteront pas d'hypoglycémie une fois nourris toutes les 3 à 4 heures. Chez les enfants les plus gravement atteints, le glucose par voie intraveineuse est nécessaire pour prévenir l’hypoglycémie. À l'occasion, un traitement médicamenteux est nécessaire; dans ce cas, le diazoxide est généralement un traitement très efficace. Les enfants atteints de cette forme d'hyperinsulinisme sont soumis à une étude de jeûne une fois les médicaments sevrés, afin de prouver que l'hyperinsulinisme est résolu et donc transitoire. Un petit nombre de bébés nés de mères atteintes de diabète sucré peuvent présenter une hypoglycémie transitoire. Cela a tendance à se produire si le diabète de la mère n’était pas bien maîtrisé. La glycémie élevée de la mère est transmise au fœtus par le placenta. Le fœtus compense en sécrétant une quantité supplémentaire d'insuline. Cette augmentation de la sécrétion d'insuline ne provoque pas d'hypoglycémie lorsque le fœtus est à l'intérieur de la mère, mais après la naissance, l'apport constant en glucose élevé du placenta a disparu et la glycémie chez le nouveau-né chute rapidement. Cette forme d'hyperinsulinisme devrait disparaître au bout de quelques jours en cas d'alimentation fréquente ou, dans certains cas, de perfusion intraveineuse intensive de glucose. Une fois l'hypoglycémie résolue, elle ne devrait plus jamais se reproduire.
HI persistant
Un certain nombre de différents défauts génétiques causant l'IH ont été identifiés. Dans le passé, avant que les différentes formes génétiques de l'IH soient reconnues, l'IH était désignée par de nombreux noms, dont nésidioblastose, syndrome de dysrégulation des cellules des îlots, hypoglycémie idiopathique de l’enfance et hypoglycémie hyperinsulinémique persistante de l'enfant. Avec l'identification des gènes responsables de ces troubles, la dénomination des différentes formes d'IH est devenue plus précise.
KATP-HI Maladie diffuse ou focale
La forme KATP de l’IH était auparavant connue sous le nom de «nesidioblastose» ou «PHHI». Les nouveau-nés présentant cette forme d'hyperinsulinisme sont souvent, bien que pas toujours, plus gros que le poids normal à la naissance (beaucoup pèsent plus de 9 lb) et sont présents dans les premiers jours de la vie. Il est appelé KATP-HI car sa cause génétique est due à des anomalies de l'un ou l'autre des deux gènes constituant le canal potassique (appelé canal KATP) dans les cellules bêta sécrétant l'insuline du pancréas. Ces deux gènes sont le gène SUR1 (connu sous le nom d'ABCC8) et le gène Kir6.2 (connu sous le nom de KCNJ11). Normalement, lorsque la cellule bêta détecte que les taux de glucose sont élevés, la fermeture du canal KATP déclenche la sécrétion d'insuline. Lorsque le canal KATP est défectueux, une sécrétion d’insuline inappropriée se produit et provoque une hypoglycémie. Il existe deux formes de KATP-HI: le KATP-HI diffus et le KATP-HI focal. Lorsque ces mutations sont héritées de manière autosomique récessive (une mutation du gène hérité de chaque parent, aucun des deux n'étant affecté), elles provoquent une maladie diffuse, ce qui signifie que chaque cellule bêta du pancréas est anormale. Récemment, des mutations autosomiques dominantes (une mutation dans une copie du gène) se sont avérées causer une maladie diffuse. Quand une mutation récessive est héritée du père et qu’une perte d’hétérozygotie pour la copie maternelle du gène (perte du gène non affecté de la mère de quelques cellules du pancréas) se produit, une lésion focale se produit. Les cellules bêta anormales sont limitées à cette lésion focale et sont entourées de cellules bêta normales.
Les enfants atteints de l'une ou l'autre forme de KATP-HI ont une apparence et un comportement identiques. Ils ont tendance à avoir une hypoglycémie importante au cours des premiers jours de leur vie et ont besoin de grandes quantités de glucose pour maintenir leur glycémie normale. Ils peuvent avoir des convulsions dues à une hypoglycémie. Le diazoxide est souvent un traitement inefficace pour ces enfants car le diazoxide agit sur le canal KATP et ne peut pas réparer les canaux cassés. L'octréotide administré par injection toutes les 6 à 8 heures ou par perfusion continue peut-être efficace (parfois à court terme). Le glucagon peut être administré par perfusion intraveineuse pour stabiliser temporairement le taux de sucre dans le sang en milieu hospitalier. Certains centres préfèrent l'approche chirurgicale. Avec la récente découverte de KATP-HI diffuse et focale, les tentatives de différenciation de ces deux formes sont très importantes: la thérapie chirurgicale guérira l’IH focal mais non l’IH diffus
GDH-HI
GDH-HI est également connu sous le nom de syndrome d'hyperinsulinisme / hyperammoniémie (HI / HA), d'hypoglycémie sensible à la leucine et d'hypoglycémie sensible au diazoxide. GDH-HI est causée par une mutation de l'enzyme glutamate déshydrogénase (GDH). Elle est héritée de manière autosomique dominante ou peut être une mutation sporadiquement nouvelle chez un enfant sans antécédents familiaux. La GDH joue un rôle important dans la régulation de la sécrétion d'insuline stimulée par les acides aminés (notamment la leucine). Les personnes atteintes de GDH-HI développent une hypoglycémie après avoir mangé un repas riche en protéines ou après avoir jeûné. Les personnes affectées par GDH-HI peuvent présenter une hypoglycémie importante si elles consomment des protéines (par exemple, des œufs ou de la viande) sans manger d'aliments contenant du sucre, tels que du pain, du jus de fruit ou des pâtes. GDH-HI est également associé à des concentrations sanguines élevées d'ammoniac, dérivé de protéines. Les patientes atteintes de GDH-HI se présentent souvent plus tard que le canal HI de la chaîne KATP, généralement pas avant l'âge de trois ou quatre mois, lorsqu'elles passent d'un lait maternel pauvre en protéines à une préparation pour nourrissons. D'autres ne présentent pas d'hypoglycémie identifiable avant de dormir la nuit sans manger au milieu de la nuit ou après avoir commencé à consommer des aliments solides riches en protéines. En outre, GDH-HI peut être traité avec succès avec du diazoxide et éviter les charges protéiques sans glucides. La plupart des enfants atteints de GDH-HI s'en tireront très bien une fois reconnus, mais si le diagnostic est retardé, ils peuvent également souffrir de lésions cérébrales dues à une hypoglycémie non traitée.
GK-HI
Quelques familles sont maintenant connues avec des mutations de l'enzyme glucokinase. Ce défaut est hérité de manière autosomique dominante, mais peut aussi survenir sporadiquement. La glucokinase est le « capteur de glucose » de la cellule bêta. Il indique à la bêta-cellule quelle est la glycémie et à quel moment sécréter de l'insuline. Les mutations de la glucokinase à l'origine de l'IH demandent à la cellule bêta de sécréter de l'insuline à une glycémie inférieure à la normale. Comme GDH-HI, GK-HI peut être traité avec du diazoxide.
Parmi les autres formes d’IH réagissant au diazoxide, on peut citer: 1) L’IH, due à des mutations dans SCHAD, une enzyme qui régule la GDH. Les enfants atteints de SCHAD HI sont également sensibles aux protéines. 2) HNF4A et HNF1A HI sont causés par des mutations dans HNF4A et HNF1A, des facteurs de transcription qui jouent un rôle important dans les cellules bêta. Ces mutations provoquent un hyperinsulinisme chez les nourrissons et les diabètes familiaux (également appelés MODY, ou diabète de la maturité chez les jeunes) plus tard dans la vie. 3) L'hyperinsuinisme induit par l'exercice est une forme rare d'IH dans laquelle l'hypoglycémie est déclenchée par l'exercice.
On sait qu’il existe d’autres formes d’IH, mais les mutations génétiques ne sont pas encore bien décrites. Leurs caractéristiques cliniques et leur réponse au traitement varient. L'HI peut également être associé à des syndromes tels que le syndrome de Beckwith Wiedemann et le syndrome de Kabuki. Dans ces cas, l'IH n'est qu'une des caractéristiques qui caractérisent le tableau clinique.