M É D E C I N E DE A-Z: Divalproex Sodium informations posologiques complètes

Divalproex Sodium informations posologiques complètes

Nom de marque: Depakote

Nom générique: Sodium Divalproex

Depakote est utilisé pour traiter la manie aiguë, des épisodes maniaques, associés à un trouble bipolaire et pour prévenir les migraines. Utilisation, laposologie, les effets secondaires de Depakote.

ATTENTION:

HEPATOTOXICITY :

insuffisance hépatique ayant entraîné la mort EST PRODUITE DANS DESPATIENTS RECEVANT ACIDE VALPROIQUE ET SES DERIVES. EXPERIENCE A INDIQUE QUE LES ENFANTS DE MOINS DE DEUX ANS SONT À UN RISQUE FORTEMENT ACCRUE DE DÉVELOPPEMENT HEPATOTOXICITY FATAL, SURTOUT CEUX ANTICONVULSIVANTS MULTIPLES, CEUX AVEC TROUBLES CONGENITAL METABOLISME, CES AVEC TROUBLES DE SAISIE VIOLENTS ACCOMPAGNES PAR RETARD MENTAL ET CEUX AVEC ORGANIQUE BRAIN MALADIE. QUAND DEPAKOTE EST UTILISÉ DANS CE GROUPE PATIENT, IL CONVIENT A UTILISER AVEC PRECAUTIONS EXTREME ET COMME EXCLUSIVITE. LES AVANTAGES DE LA THÉRAPIE DOIVENT ÊTRE PESÉS CONTRE LES RISQUES. CI - DESSUS CE GROUPE D'ÂGE, EXPERIENCE EN EPILEPSIE A INDIQUE QUE L'INCIDENCE DE HEPATOTOXICITY FATAL DIMINUE CONSIDERABLEMENT EN PROGRESSIVEMENT ÂGÉES GROUPES DE PATIENTS.

CES INCIDENTS ONT SOUVENT survenus pendant les six premiers mois de traitement. HEPATOTOXICITY GRAVES OU MORTELLES peut être précédée par des symptômes non spécifiques tels que MALAISE, faiblesse, léthargie, œdème facial, ANOREXIE ET VOMIR. Chez les patients épileptiques, UNE PERTE DE CONTRÔLE DE SAISIE peut également se produire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour APPARITION DE CES SYMPTÔMES. FOIE TESTS DES FONCTIONS DOIT ÊTRE EFFECTUÉ AVANT ET THÉRAPIE fréquemment ENSUITE, SURTOUT AU COURS DES SIX PREMIERS MOIS.

TÉRATOGÉNICITÉ :

VALPROATE PEUT PRODUIRE DES EFFETS TÉRATOGÈNES COMME anomalies du tube neural (EG, spina bifida). CONSÉQUENCE, L'UTILISATION DE DEPAKOTE TABLETTES CHEZ LES FEMMES DE POTENTIEL D'ACCOUCHEMENT EXIGE QUE LES AVANTAGES DE SON UTILISATION être pesé contre LE RISQUE DE BLESSURES AU FOETUS. CECI EST SURTOUT IMPORTANT QUAND LE TRAITEMENT D'UNE CONDITION REVERSIBLE SPONTANÉMENT PAS NORMALEMENT ASSOCIÉ À DES BLESSURES PERMANENTES OU RISQUE DE MORT (EG, MIGRAINE) est envisagée. VOIR AVERTISSEMENTS, INFORMATION POUR LES PATIENTS.

UNE FICHE D'INFORMATION DÉCRIRE LE POTENTIEL DE TÉRATOGÈNE VALPROATE EST DISPONIBLE POUR LES PATIENTS.

PANCRÉATITE :

CAS DE VIE-MENAÇANT pancréatite ont été rapportés chez les enfants et les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme HÉMORRAGIQUE AVEC UNE PROGRESSION DE RAPID Les symptômes initiaux à la mort. Cas ont été signalés PEU APRÈS UTILISATION INITIALE AINSI QUE APRES PLUSIEURS ANNÉES D'UTILISATION. PATIENTS ET GARDIENS doivent être avertis que des douleurs abdominales, nausées, vomissements, ET / OU ANOREXIE PEUT ÊTRE SYMPTÔMES DE PANCRÉATITE QUI EXIGENT EVALUATION MEDICALE PROMPT. Si la pancréatite est DIAGNOSTIQUÉE, VALPROATE DOIT NORMALEMENT ÊTRE ARRÊTÉE. TRAITEMENT ALTERNATIVE POUR LA CONDITION MÉDICALE FONDAMENTAL DOIT ETRE ENGAGEE comme cliniquement indiqué. (Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS.)

La description

Divalproex sodium est un composé de coordination stable constituée de valproate de sodium et de l'acide valproïque dans une relation 1: 1 molaire et formé lors de la neutralisation partielle de l'acide valproïque avec 0,5 équivalent d'hydroxyde de sodium. Chimiquement, il est désigné comme le bis hydrogénocarbonate de sodium (2-propylpentanoate). Divalproex sodium a la structure suivante:

Divalproex sodium se produit sous forme de poudre blanche avec une odeur caractéristique.

Les comprimés sont Depakote pour une administration par voie orale. Les comprimés Depakote sont fournis en trois concentrations de dosage contenant l'équivalent de sodium, le divalproex à 125 mg, 250 mg ou 500 mg d'acide valproïque.

Ingrédients inactifs

Depakote comprimés: polymères cellulosiques, monoglycérides diacétylé, povidone, amidon prégélatinisé (contient de l’amidon de maïs), gel de silice, letalc, le dioxyde de titane, et vanilline.

En outre, les comprimés individuels contiennent:

125 mg comprimés: FD & C bleu n ° 1 et FD & C Red No. 40.

250 mg comprimés: FD & C jaune n ° 6 et de l’oxyde de fer.

500 mg comprimés: D & C Red No. 30, FD & C Blue No. 2 et de l’oxyde de fer.

Pharmacologie clinique

Pharmacodynamique divalproex sodium se dissocie à l'ion valproate dans le tractus gastro-intestinal. Les mécanismes par lesquels valproate exerce ses effets thérapeutiques n'a pas été établie. Il a été suggéré que l'activité de l'épilepsie est liée à des concentrations croissantes de cerveau acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Pharmacokinetics

Absorption / biodisponibilité

des doses orales équivalentes de Depakote (divalproex sodium) produits et DEPAKENE (acide valproïque) capsules livrer des quantités équivalentes de valproate ion systémique. Bien que le taux d'absorption valproate ionique peut varier avec la formulation administrée (liquide, solide ou pincée), les conditions d'utilisation (par exemple, le jeûne ou postprandiale) et le mode d'administration (par exemple, si le contenu de la capsule sont saupoudrés sur la nourriture ou la capsule est prise intacte), ces différences devraient être d' une importance clinique mineure dans les conditions de l' état d' équilibre obtenus dans l'utilisation chronique dans le traitement de l' épilepsie.

Cependant, il est possible que les différences entre les différents produits de valproate dans Tmax et Cmax puissent être importantes lors de l'initiation du traitement. Par exemple, dans des études à dose unique, l'effet de l'alimentation a eu une plus grande influence sur le taux d'absorption du comprimé (augmentation de Tmax de 4 à 8 heures) que sur l'absorption des capsules saupoudrez (augmentation Tmax de 3,3 à 4,8 heures).

Alors que le taux du tractus gastro-intestinal et de la fluctuation des concentrations plasmatiques de valproate absorption varie avec le régime de dosage et de formulation, l'efficacité du valproate comme un anticonvulsivant dans l'utilisation chronique est peu susceptible d'être affectée. Expérience employant des schémas posologiques d'une fois par jour à quatre fois par jour, ainsi que des études sur des modèles d'épilepsie de primates impliquant une perfusion à débit constant, indiquent que la biodisponibilité systémique quotidienne totale (degré d'absorption) est le principal déterminant du contrôle de la saisie et que les différences dans les rapports de pic plasmatique à auge concentrations entre les formulations de valproate sont sans conséquence du point de vue clinique pratique. Que ce soit ou non le taux d'absorption influence l'efficacité du valproate comme agent antimaniaque ou antimigraineux est inconnue.

Co-administration de produits valproate oraux avec de la nourriture et de substitution entre les différentes formulations de Depakote et DEPAKENE devrait causer aucun problème clinique dans la gestion des patients atteints d'épilepsie. Néanmoins, tout changement dans l'administration de la dose ou l'ajout ou la suppression de médicaments concomitants devraient normalement être accompagnés d’une surveillance étroite de l’état et du valproate les concentrations plasmatiques cliniques.

Distribution

Une protéine de liaison: La

liaison aux protéines plasmatiques de valproate est dépendante de laconcentration et de la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 Î¼g / ml à 18,5% à 130 Î¼g / ml. La liaison du valproate Protein est réduite chez les personnes âgées, chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, chez lespatients présentant une insuffisance rénale, et en présence d'autres médicaments (par exemple, l’aspirine). A l’inverse, le valproate peut déplacer certains médicaments liés aux protéines (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la warfarine, et tolbutamide). (Voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses pour des informations plus détaillées sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d’autres médicaments.)

CNS Distribution:

concentrations valproate dans le liquide céphalo - rachidien (LCR) des concentrations non liées approximatives dans le plasma (environ 10% de laconcentration totale).

Le métabolisme

valproate est presque entièrement métabolisé par le foie. Chez les patients adultes en monothérapie, 30-50% de la dose administrée apparaît dans l’urine sous forme de conjugué de glucuronide. Mitochondrial AY-oxydation est l'autre principale voie métabolique, ce qui représente généralement plus de 40% de la dose. En général, moins de 15 à 20% de la dose est éliminée par d’autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3% de la dose administrée est excrétée sousforme inchangée dans les urines.

La relation entre la dose et la concentration de valproate total est non linéaire; la concentration ne pas augmenter proportionnellement à la dose, mais au contraire, augmente dans une moindre mesure en raison de la liaison aux protéines plasmatiques saturable. La cinétique de médicament non lié est linéaire.

Elimination La

clairance plasmatique moyenne et le volume de distribution pour valproate totale sont 0,56 L / h / 1,73 m2 et 11 L / 1,73 m2, respectivement. Moyenne clairance et le volume de distribution pour le valproate sans plasma sont de 4,6 L / h / 1,73 m2 et 92 L / 1,73 m2. Demi-vie terminale moyenne pour valproate en monothérapie variait de 9 à 16 heures qui suivent des schémas posologiques par voie orale à250 à 1000 mg.

Les estimations citées portent principalement sur les patients qui ne prennent pas les médicaments qui affectent les systèmes métabolisation des enzymes hépatiques. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) vont effacer valproate plus rapidement. En raison de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance des concentrations antiépileptiques devrait être intensifiée lorsque antiépileptiques concomitants sont introduites ou retirées.

Populations particulières

Effet de l’âge:

Neonates - Enfants dans les deux premiers mois de la vie ont une baisse marquée capacité d'éliminer valproate par rapport aux enfants plus âgés et lesadultes. Ceci est le résultat de la clairance réduite (peut - être en raison du retard dans le développement de glucuronosyltransferase et d’autres systèmes enzymatiques impliqués dans valproate élimination) ainsi que l’augmentation duvolume de distribution (en partie due à une diminution de liaison aux protéines plasmatiques). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants demoins de 10 jours a varié de 10 à 67 heures par rapport à une plage de 7 à 13 heures chez les enfants de plus de 2 mois.

Enfants - Les patients de pédiatrie (à savoir entre 3 mois et 10 ans) ont des autorisations 50% plus élevés exprimés en poids (ie, mL / min / kg) que les adultes. Au cours de l'âge de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes.

Personnes âgées - La capacité des patients âgés (tranche d'âge: 68 à 89 ans) pour éliminer valproate a été montré pour être réduite par rapport aux adultes plus jeunes (de la tranche d'âge: 22 à 26). Clairance intrinsèque est réduite de 39%; la fraction libre est augmentée de 44%. Par conséquent, la dose initiale doit être réduite chez les personnes âgées.

Effet de Sexe:

Il n'y a pas de différence dans la surface du corps ajusté autorisation déliée entre les hommes et les femmes (4,8 ± 0,17 et 4,7 ± 0,07 L / h par m2 1,73, respectivement).

Effet de la Race:

Les effets de la race sur la cinétique de valproate n'a pas été étudiés.

Effet de la maladie: la maladie du foie - (Voir l’Avertissement Boxé, CONTRE - INDICATIONS et MISES EN GARDE ). Les maladies du foie altèrent la capacité d'éliminer valproate. Dans une étude, la clairance du valproate libre a été diminuée de 50% chez 7 patients atteints de cirrhose et de 16% en 4 patients atteints d'hépatite aiguë, contre 6 sujets sains. Dans cette étude, la demi-vie de valproate a été augmentée de 12 à 18 heures. La maladie du foie est également associée à une diminution desconcentrations d'albumine et les fractions non liées plus importantes (2 à 2,6 fois plus élevé) de valproate. Par conséquent, la surveillance des concentrations totales peut être trompeuse, car les concentrations libres peuvent être sensiblement élevées chez les patients atteints d’une maladie hépatique tandis que les concentrations totales peuvent sembler normal.

Maladie rénale - Une légère diminution (27%) dans l'autorisation déliée de valproate a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 mL / minute); Cependant, l'hémodialyse réduit typiquement des concentrations de valproate d'environ 20%. Par conséquent, aucune adaptation posologique ne semble être nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. la liaison chez ces patients Protein est sensiblement réduite; ainsi, la surveillance des concentrations totales peut induire en erreur.

Niveaux plasmatiques et l'effet clinique

La relation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique est pas bien documentée. Un facteur est non linéaire, la concentration de protéine dépendante de liaison du valproate qui affecte la clairance du médicament. Ainsi, le suivi du valproate sérique total ne peut pas fournir un indice fiable de l'espèce bioactive valproate.

Par exemple, parce que la liaison de la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration, la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 Î¼g / ml à 18,5% à 130 Î¼g / ml. Plus haut que les fractions libres attendues se produisent chez les personnes âgées, chez les patients atteints d'hyperlipidémie, et chez les patients atteints de maladies hépatiques et rénales.

Épilepsie:

La gamme thérapeutique dans l’épilepsie est généralement considérée comme 50 à 100 Î¼g / mL de valproate totale, bien que certains patients peuvent être contrôlés avec des concentrations plasmatiques inférieures ou supérieures.

Mania:

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo de manie aiguë, les patients ont reçu une dose de la réponse clinique avec des concentrations plasmatiques minimales entre 50 et 125 Î¼g / mL

Essais cliniques

Mania

L'efficacité de DEPAKOTE pour le traitement de la manie aiguë a été démontrée dans deux 3 semaines, contrôlées par placebo, des études de groupes parallèles.

(1) Étude 1: La première étude, les patients adultes qui répondaient aux critères du DSM-III-R pour le trouble bipolaire et qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë. En outre, ils avaient une histoire de ne pas répondre ou ne pas tolérer un traitement antérieur de carbonate de lithium. DEPAKOTE a été initié à une dose de 250 mg tid et ajusté pour obtenir des concentrations de valproate sériques dans une gamme de 50-100 Î¼g / mL par jour 7. Doses Depakote moyenne pour les finissants dans cette étude étaient 1118, 1525, et 2402 mg / jour à jours 7, 14 et 21, respectivement. Les patients ont été évalués sur la Young Mania Rating Scale (YMRS, score varie de 0-60), une échelle augmentée Brief Psychiatric Rating (BPRS-A), et le Global Assessment Scale (GAS). les scores de base et le changement par rapport au départ du point d'extrémité 3 semaine (dernière observation report en avant) l'analyse sont les suivantes:

étude 1
YMRS Score total
Groupe	Ligne debase ¹	BL à WK 3 ²	Différence ³
Placebo	28,8	+ 0,2
DEPAKOTE	28,5	- 9.5	9.7
BPRS-Score total
Groupe	Ligne debase ¹	BL à WK 3 ²	Différence ³
Placebo	76,2	+ 1,8
DEPAKOTE	76,4	-17.0	18,8
GAS Score
Groupe	Ligne debase ¹	BL à WK 3 ²	Différence ³
Placebo	31,8	0.0
DEPAKOTE	30,3	18,1	18.1
¹ Score moyen à l’inclusion
² Variation par rapport à la ligne de base à la semaine 3 (RADO)
³ Différence de changement de base à la semaine 3 point final (LOCF) entre DEPAKOTE et placebo

DEPAKOTE était statistiquement significativement supérieur au placebo sur les trois mesures de résultats.

(2) Étude 2: La deuxième étude a inclus des patients adultes qui répondaient aux critères diagnostiques de recherche pour le trouble maniaque et qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë. DEPAKOTE a été initié à la dose de 250 mg tid et ajusté dans une gamme de dose de 750-2500 mg / jour pour atteindre des concentrations de valproate sériques dans une gamme de 40-150 Î¼g / mL. Les doses moyennes Depakote pour les finissants dans cette étude étaient 1116, 1683, et 2006 mg / jour aux jours 7, 14 et 21, respectivement. Étude 2 comprenait également un groupe de lithium pour lesquels des doses de lithium pour finissants étaient 1312, 1869, et 1984 mg / jour aux jours 7, 14 et 21, respectivement. Les patients ont été évalués sur la Rating Scale Manic (MRS; score varie 11-63), et les mesures de résultats primaires étaient le score total de MRS, et les scores pour deux sous-échelles des MRS, à savoir, le Syndrome Scale Manic (MSS) et la Comportement et Ideation Scale (BIS). les scores de base et le changement par rapport au départ du point d'extrémité 3 semaine (dernière observation report en avant) l'analyse sont les suivantes:

étude 2
Score MRS total
Groupe	Ligne de base ¹	BL à Jour 21 ²	Différence ³
Placebo	38,9	- 4.4
Lithium	37,9	-10.5	6.1
DEPAKOTE	38.1	- 9.5	5.1
MSS Score total
Groupe	Ligne de base ¹	BL à Jour 21 ²	Différence ³
Placebo	18,9	- 2,5
Lithium	18,5	- 6.2	3.7
DEPAKOTE	18,9	- 6.0	3.5
BIS Score total
Groupe	Ligne de base ¹	BL à Jour 21 ²	Différence ³
Placebo	16.4	- 1,4
Lithium	16,0	- 3.8	2.4
DEPAKOTE	15.7	- 3.2	1.8
¹ Score moyen à l’inclusion
² Variation par rapport à la ligne de base au jour 21 (RADO)
³ Différence de changement de base à jour 21 point final (LOCF) entre DEPAKOTE et le placebo et le lithium et le placebo

DEPAKOTE était statistiquement significativement supérieur au placebo sur les trois mesures de résultats. Une analyse exploratoire pour l'âge et le sexe des effets sur le résultat n'a pas suggéré de sensibilité différentielle sur la base de l'âge ou le sexe.

Une comparaison du pourcentage de patients présentant une réduction â ‰ ¥ 30% du score des symptômes de base dans chaque groupe de traitement, séparés par l'étude, est représentée sur la figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients atteignant â ‰ ¥ 30% de réduction dans Symptom Score De base

* P <0,05

PBO = placebo, divalproex = DEPAKOTE

Migraine

Les résultats de deux multicentrique, randomisée en double aveugle, les essais cliniques contrôlés par placebo a établi l'efficacité de DEPAKOTE dans le traitement prophylactique de la migraine.

Les deux études utilisées essentiellement des conceptions identiques et recrutés des patients ayant des antécédents de migraine avec ou sans aura (d'au moins 6 mois dans la durée) qui connaissaient au moins 2 des migraines par mois pendant les 3 mois précédant l'inscription. Les patients atteints de céphalées en grappe ont été exclus. Les femmes susceptibles de procréer ont été entièrement exclues d'une étude, mais ont été autorisés dans l'autre si elles ont été considérées comme la pratique d'une méthode de contraception efficace.

Dans chaque étude, après une période de référence placebo en simple aveugle de 4 semaines, les patients ont été randomisés, en double aveugle, à DEPAKOTE ou un placebo pendant une phase de traitement de 12 semaines, qui comprend une période de titration de dose de 4 semaines suivie d'une 8- période d'entretien de la semaine. Les résultats du traitement a été évaluée sur la base de 4 semaines les taux de migraine pendant la phase de traitement.

Dans la première étude, un total de 107 patients (24 M, 83 F), âgés de 26 à 73 ont été randomisés 2: 1, DEPAKOTE au placebo. Quatre-vingt dix patients ont terminé la période de 8 semaines. Drug titration de dose, en utilisant 250 comprimés mg, a été individualisée à la discrétion de l'investigateur. Des ajustements ont été guidés par le total réel sham creux / niveaux de valproate de sérum afin de maintenir l'aveugle de l'étude. Chez les patients recevant des doses Depakote variait de 500 à 2.500 mg par jour. Doses plus de 500 mg ont été données en trois doses divisées (TID). La dose moyenne pendant la phase de traitement était de 1087 mg / jour, aboutissant à un niveau creux total valproate moyenne de 72,5 Î¼g / ml, avec une gamme de 31-133 Î¼g / ml.

Le 4 semaines taux de migraine moyenne pendant la phase de traitement était de 5,7 dans le groupe placebo contre 3,5 dans le groupe DEPAKOTE (voir la figure 2). Ces taux étaient significativement différents.

Dans la deuxième étude, un total de 176 patients (19 hommes et 157 femmes), âgés de 17 à 76 ans, ont été randomisés également à l'un des trois groupes de Depakote de dose (500, 1000, ou 1500 mg / jour) ou un placebo. Les traitements ont été administrés en deux doses fractionnées (BID). Cent trente-sept patients ont terminé la période de 8 semaines. L'efficacité a été déterminée par une comparaison du taux de migraine 4 semaines dans le groupe 1000/1500 mg / jour et un groupe sous placebo combiné.

La dose initiale est de 250 mg par jour. Le régime a été avancé par 250 mg toutes les 4 jours (8 jours pour 500 mg / groupe de jour), jusqu'à ce que la dose randomisée a été atteint. Les creux niveaux valproate total moyen au cours de la phase de traitement étaient de 39,6, 62,5 et 72,5 Î¼g / mL dans le DEPAKOTE 500, 1000 et 1500 groupes mg / jour, respectivement.

Les 4 semaines les taux de migraine moyennes au cours de la phase de traitement, corrigés des différences de taux de référence, étaient de 4,5 dans le groupe placebo, comparativement à 3,3, 3,0, et 3,3 dans le DEPAKOTE 500, 1000 et 1500 groupes mg / jour, respectivement , sur la base des résultats d'intention-totreat (voir la figure 2). Les taux de migraine dans le DEPAKOTE 1000/1500 groupe combiné mg était significativement plus faible que dans le groupe placebo.

Figure 2

Moyenne de 4 semaines Migraine Tarifs

1 dose moyenne de DEPAKOTE était 1087 mg / jour.

2 Dose de DEPAKOTE était de 500 ou 1000 mg / jour.

Épilepsie

L'efficacité de DEPAKOTE pour réduire l'incidence des crises partielles complexes (CPS) qui se produisent dans l' isolement ou en association avec d' autres types de saisie a été établie dans deux essais contrôlés.

Dans l'un, multiclinique, placebo étude contrôlée en utilisant une conception d'add-on, (traitement adjuvant) 144 patients qui ont continué à souffrir huit ou plusieurs CPS par 8 semaines au cours d'une période de 8 semaines de monothérapie avec des doses de carbamazépine ou phénytoïne suffisante pour assurer le plasma concentrations dans la "fourchette thérapeutique" ?? ont été randomisés pour recevoir, en plus de leur médicament antiépilepsie original (AED), soit DEPAKOTE ou un placebo.les patients randomisés devaient être suivis pour un total de 16 semaines. Le tableau suivant présente les résultats.

Étude thérapie adjuvante Incidence médian de la SCP par 8 semaines
Add-on Treatment	Nombre de patients	Baseline incidence	incidence expérimentale
DEPAKOTE	75	16,0	8.9 *
Placebo	69	14.5	11.5
* Réduction du niveau de référence statistiquement significativement plus élevée chez DEPAKOTE que le placebo à la p Ãƒâ € šÃ, £ 0,05.

La figure 3 présente la proportion de patients (axe X), dont la réduction du pourcentage de base des taux de saisie partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de thérapie adjuvante. Un pour cent de réduction positif indique une amélioration (ie, une diminution de la fréquence des crises), tandis qu'un pour cent de réduction négatif indique une aggravation. Ainsi, dans un dispositif d'affichage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est décalé vers la gauche de la courbe pour le groupe placebo.Cette figure montre que la proportion de patients atteignant un niveau particulier de l'amélioration a été constamment plus élevé pour DEPAKOTE que pour le placebo. Par exemple, 45% des patients traités par DEPAKOTE avait un â ‰ ¥ réduction de 50% du taux de crise partielle complexe par rapport à 23% des patients traités par placebo.

Figure 3

La deuxième étude a évalué la capacité de DEPAKOTE pour réduire l'incidence de la CPS lorsqu'il est administré comme seul AED. L'étude a comparé l'incidence de la CPS chez les patients randomisés soit un bras élevé ou faible traitement à dose. Les patients qualifiés d'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude que si 1) ils ont continué à éprouver 2 ou plusieurs CPS par 4 semaines pendant 8 à 12 semaines longue période de monothérapie à des doses suffisantes d'un DEA (ie, la phénytoïne, la carbamazépine, phénobarbital, ou primidone) et 2) ils ont fait une transition réussie sur un intervalle de deux semaines à DEPAKOTE. Les patients entrant dans la phase aléatoire ont ensuite été portés à la dose cible affecté leur, progressivement conique hors de leur concomitante AED et suivis pendant un intervalle aussi longtemps que 22 semaines. Moins de 50% des patients randomisés, cependant, ont terminé l'étude.Chez les patients convertis en DEPAKOTE monothérapie, les concentrations de valproate totales moyennes au cours de la monothérapie étaient 71 et 123 Î¼g / mL dans les groupes à faible dose et à dose élevée, respectivement.

Le tableau suivant présente les résultats pour tous les patients randomisés qui ont eu au moins une évaluation post-randomisation.

Monothérapie Étude d'incidence médian de CPS pour 8 semaines
Traitement	Nombre de patients	Baseline incidence	Randomized Phase Incidence
DEPAKOTE haute dose	131	13.2	10.7 *
DEPAKOTE faible dose	134	14.2	13.8
* Réduction du niveau de référence statistiquement significativement plus élevée pour la dose élevée de faible dose à la p £ 0,05.

La figure 4 présente la proportion de patients (axe X), dont la réduction du pourcentage de base des taux de saisie partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Un pour cent de réduction positif indique une amélioration (ie, une diminution de la fréquence des crises), tandis qu'un pour cent de réduction négatif indique une aggravation.Ainsi, dans un dispositif d'affichage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est décalé vers la gauche de la courbe pour un traitement moins efficace.Cette figure montre que la proportion de patients atteignant un niveau particulier de réduction est toujours plus élevée pour DEPAKOTE dose élevée que pour une faible dose de DEPAKOTE. Par exemple, lors du passage de la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou la primidone monothérapie à DEPAKOTE haute dose en monothérapie, 63% des patients n’ont connu aucun changement ou une réduction des taux de saisie partielle complexe par rapport à 54% des patients recevant faible DEPAKOTE de dose.

Figure 4

Indications et utilisation

Mania

DEPAKOTE (divalproex sodique) est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire. Un épisode maniaque est une période distincte de façon anormale et une élévation persistante, expansive ou irritable.Les symptômes typiques de la manie incluent la pression de la parole, unehyperactivité motrice, moins besoin de sommeil, fuite des idées, grandiloquence, mauvais jugement, l’agressivité et l’hostilité possible.

L'efficacité de DEPAKOTE a été créée en 3 semaines d’essais avec des patients répondant aux critères du DSM-III-R pour le trouble bipolaire qui ont été hospitalisés pour la manie aiguë

La sécurité et l'efficacité de DEPAKOTE pour une utilisation à long terme dans la manie, soit plus de 3 semaines, n'a pas été systématiquement évaluée dans des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, les médecins qui choisissent d'utiliser DEPAKOTE pendant des périodes prolongées devraient continuellement réévaluer l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.

Epilepsy

DEPAKOTE (divalproex sodique) est indiqué en monothérapie et thérapie adjuvante dans le traitement des patients souffrant de crises partielles complexes qui se produisent soit isolément, soit en association avec d' autres types de crises. DEPAKOTE (divalproex sodium) est également indiqué pour une utilisation en tant que seul et thérapie adjuvante dans le traitement des crises d'absence simples et complexes, et supplémentairement chez les patients atteints de types de crises multiples qui incluent des crises d'absence.

absence simple est définie comme très brève opacification du sensorium ou perte de conscience accompagnée de certaines décharges épileptiques généralisées sans autres signes cliniques détectables. L’absence Complex est le terme utilisé lorsque les autres signes sont également présents.

La migraine

Depakote est indiqué pour la prophylaxie de la migraine. Il n'y a aucune preuve que Depakote est utile dans le traitement aigu de la migraine. Parce que l’acide valproïque peut être un danger pour le fœtus, DEPAKOTE devrait être envisagée pour les femmes en âge de procréer seulement après ce risque a été bien discutées avec le patient et pesé contre les bénéfices potentiels du traitement (voir MISES EN GARDE - Utilisation pendant la grossesse, PRECAUTIONS - Information pour les patients).

Contre-indications

DIVALPROEX SODIUM NE DOIT PAS être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique MALADIE OU SIGNIFICATIF HEPATIQUE DYSFONCTIONNEMENT.

Sodium Divalproex est contre -indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament. Sodium Divalproex est contre -indiquéchez les patients atteints de troubles du cycle de l’urée connus

Avertissements

Hépatotoxicité

Insuffisance hépatique résultant des décès est survenu chez les patients recevant de l' acide valproïque. Ces incidents ont généralement eu lieu au cours des six premiers mois de traitement. Hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée par des symptômes non spécifiques tels que malaise, faiblesse, léthargie, œdème facial, l’anorexie et des vomissements. Chez les patients souffrant d’épilepsie, une perte de contrôle de saisie peut également se produire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour apparition de ces symptômes. Tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le traitement et à intervalles réguliers par lasuite, en particulier au cours des six premiers mois. Toutefois, les médecins ne devraient pas compter entièrement sur la biochimie du sérum puisque ces tests ne peuvent pas être anormal dans tous les cas, mais devraient également tenir compte des résultats de l’histoire médicale provisoire et un examen physique.

La prudence devrait être observée lors de l'administration des produits de Depakote aux patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Les patients sur plusieurs anticonvulsivants, les enfants, les personnes souffrant de troubles métaboliques congénitales, ceux qui ont des troubles épileptiques sévères accompagnés par un retard mental, et ceux ayant une maladie organique du cerveau peuvent être à risque particulier. L'expérience a montré que les enfants de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux avec les conditions précitées. Lorsque DEPAKOTE est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et comme un seul agent. Les avantages de la thérapie doivent être pesés contre les risques. Au-dessus de ce groupe d'âge, l'expérience dans l'épilepsie a indiqué que l'incidence de l'hépatotoxicité fatale diminue considérablement dans les groupes de patients progressivement plus âgés.

Le médicament doit être arrêté immédiatement en présence d'une insuffisance hépatique significative, suspectée ou apparente. Dans certains cas, un dysfonctionnement hépatique a progressé en dépit de l'arrêt du médicament.

Pancréatite

Des cas de pancréatite menaçant le pronostic vital ont été rapportés chez les enfants et les adultes recevant valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragique avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort.Certains cas se sont produits peu après la première utilisation et après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas rapportés dépasse celui attendu dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels la pancréatite après réadministration avec revenaient valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancréatite sans étiologie alternative 2416 patients, ce qui représente 1044 années-patients d’expérience. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et / ou de l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent uneévaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, le valproate devrait normalement être interrompu. Le traitement alternatif pour la condition médicale sous - jacente devrait être lancé comme cliniquement indiqué

Troubles du cycle de l’urée (UCD) Divalproex sodium est contre -indiqué chez lespatients atteints de troubles du cycle de l' urée connus. Hyperammonemic l'encéphalopathie, parfois fatale, ont été rapportés après l’initialisation de lathérapie valproate chez les patients atteints de troubles du cycle de l’urée, un groupe d'anomalies génétiques rares, en particulier ornithine carence en transcarbamylase. Avant le début de la thérapie valproate, évaluation pour UCD devrait être envisagée chez les patients suivants: 1) ceux qui ont des antécédents d'encéphalopathie inexpliquée ou le coma, l' encéphalopathie associée à une charge de protéine, liée à la grossesse ou l' encéphalopathie post - partum, unretard mental inexpliqué, ou histoire de l' ammoniac plasmatique élevée ou laglutamine; 2) ceux avec des vomissements cycliques et la léthargie, l' irritabilité extrême épisodique, ataxie, faible BUN, ou d'une protéine d' évitement; 3) ceux qui ont une histoire familiale de l' UCD ou des antécédents familiaux de décès inexpliqués de jeunes enfants ( en particulier les hommes); 4) ceux avec d' autres signes ou symptômes d'UCD. Les patients qui développent des symptômes de l'encéphalopathie inexpliquée hyperammonemic tout en recevant la thérapie valproate devrait recevoir un traitement rapide (y compris l’arrêt du traitement par le valproate) et être évalués pour les troubles du cycle de l’urée sous - jacente .

Somnolence chez les personnes âgées

Dans un double aveugle, multicentrique procès de valproate chez les patients âgés atteints de démence (âge moyen = 83 ans), les doses ont été augmentées de 125 mg / jour à une dose cible de 20 mg / kg / jour. Une proportion significativement plus élevée de patients valproate avait somnolence par rapport au placebo, et bien que non statistiquement significative, il y avait une plus grande proportion de patients avec la déshydratation. Abandons pour somnolence étaient également significativement plus élevés qu'avec le placebo. Chez certains patients présentant une somnolence (environ une demi-), il a été associé réduit l'apport nutritionnel et la perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont vécu ces événements d'avoir une plus faible concentration de référence de l’albumine, la clairance de valproate inférieure, et un BUN supérieur. Chez lespatients âgés, la posologie doit être augmentée plus lentement et avec un suivi régulier pour l’apport hydrique et nutritionnel, la déshydratation, la somnolence et d’autres effets indésirables. Les réductions de dose ou l’arrêt du valproate devraient être considérés chez les patients présentant une diminution de lanourriture ou l' apport hydrique et chez les patients présentant une somnolence excessive

Thrombocytopénie

La fréquence des effets indésirables (enzymes du foie particulièrement élevées et une thrombopénie peut être dosée. Dans un essai clinique de DEPAKOTE en monothérapie chez les patients atteints d'épilepsie, 34/126 patients (27%) recevant environ 50 mg / kg / jour en moyenne, a eu au moins une valeur de plaquettes â ‰ ¤75 x 109 / L. Environ la moitié de ces patients avaient abandonné le traitement, avec le retour de la numération plaquettaire à la normale. Chez les autres patients, la numération plaquettaire normalisées avec la poursuite du traitement. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semble augmenter de manière significative à desconcentrations totales de valproate de â ‰ ¥ 110 Î¼g / mL (femelles) ou â ‰ ¥ 135 Î¼g / mL (mâles). Le bénéfice thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées devrait donc être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence des effets indésirables.

Utilisation Dans Grossesse

Selon les rapports publiés et non publiés, l’acide valproïque peut produire deseffets tératogènes chez la progéniture des femelles humaines recevant le médicament pendant la grossesse.

IL N'Y A RAPPORTS MULTIPLES DANS LA LITTÉRATURE CLINIQUE QUI indique que l'utilisation de médicaments antiépileptiques PENDANT LA GROSSESSE RÉSULTATS DANS UNE INCIDENCE ACCRUE DE DÉFAUTS DE NAISSANCE DANS LA OFFSPRING. Bien que les données sont plus étendues EN CE QUI CONCERNE Triméthadione, Paraméthadione, phénytoïne et le phénobarbital, les rapports indiquent une association similaire possible avec l'utilisation d'autres médicaments antiépileptiques. EN CONSÉQUENCE, LES DROGUES antiépilepsie DEVRAIENT être administré aux femmes en âge de procréer que si elles sont clairement indiquées comme essentiel DANS LA GESTION DE LEURS SAISIES.

L'INCIDENCE DES anomalies du tube neural chez le fœtus peuvent être augmentés dans MÈRES RÉCEPTION VALPROATE AU COURS DU PREMIER TRIMESTRE DE GROSSESSE. Les Centers for Disease Control (CDC) a estimé LE RISQUE DE L'acide valproïque FEMMES EXPOSÉS DES ENFANTS AYANT avec spina bifida à environ 1 à 2%.

AUTRES ANOMALIES CONGÉNITALES (EG, VICES craniofaciale, CARDIOVASCULAIRE MALFORMATIONS ET ANOMALIES IMPLIQUANT SYSTÈMES DE CORPS DIVERS), COMPATIBLE ET incompatible avec la vie, ont été signalés. DONNÉES NÉCESSAIRES POUR DÉTERMINER L'INCIDENCE DE CES ANOMALIES CONGÉNITALES N’EST PAS DISPONIBLE.

L'incidence plus élevée des anomalies congénitales chez les femmes traitées par le médicament antiépileptique TROUBLES DE SAISIE NE PEUT PAS ETRE CONSIDERE COMME UNE CAUSE A EFFET RELATION. Il y a des problèmes méthodologiques INTRINSEQUES à obtenir des données adéquates sur le médicament TÉRATOGÉNICITÉ CHEZ L'HOMME; FACTEURS GÉNÉTIQUES OU LA CONDITION ÉPILEPTIQUES lui-même, PEUVENT ETRE PLUS IMPORTANTE QUE THERAPEUTIQUE EN CONTRIBUER À ANOMALIES CONGÉNITALES.

PATIENTS QUI PRENNENT VALPROATE PEUVENT DÉVELOPPER ANOMALIES COAGULATION. UN PATIENT QUI AVAIT LOW FIBRINOGÈNE LORS DE LA PRISE ANTICONVULSIVANTS MULTIPLES INCLUANT VALPROATE DONNÉ NAISSANCE À UN BÉBÉ AVEC AFIBRINOGÉNÉMIE OMS ENSUITE DECEDE DE L'HÉMORRAGIE. SI VALPROATE EST UTILISÉ DANS LA GROSSESSE, LES PARAMETRES COAGULATION doivent être étroitement surveillés.

Insuffisance hépatique, entraînant la mort du nouveau-né ET D'UN NOURRISSON, ont été rapportés après l'utilisation de VALPROATE PENDANT LA GROSSESSE.

Les études animales ont démontré tératogène induit valproate. augmentation de la fréquence des malformations, ainsi que le retard de croissance intra-utérine et la mort, ont été observés chez des souris, des rats, des lapins et des singes suite à une exposition prénatale à valproate. Malformations du système squelettique sont des anomalies structurelles les plus courantes produites chez les animaux de laboratoire, mais neural défauts de fermeture du tube ont été observés chez les souris exposées à des concentrations de valproate plasmatique maternel dépassant 230 Î¼g / mL (2,3 fois la limite supérieure de la gamme thérapeutique humaine) pendant périodes sensibles du développement embryonnaire.L'administration d'une dose orale de 200 mg / kg / jour ou plus (50% de la dose maximale journalière humaine ou plus sur une / m2 mg) à des rats gravides pendant l'organogenèse produit des malformations (squelettique, cardiaque et urogénital) et un retard de croissance dans la descendance. Ces doses ont donné lieu à la mère niveaux de valproate plasmatique de pointe d'environ 340 Î¼g / mL ou plus (3,4 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique humaine ou plus). déficits comportementaux ont été rapportés chez la progéniture des rats ayant reçu une dose de 200 mg / kg / jour pendant la majeure partie de la grossesse. Une dose orale de 350 mg / kg / jour (environ 2 fois la dose quotidienne humaine maximum sur une / m2 mg) a produit des malformations squelettiques et viscérales chez les lapins exposés pendant l'organogenèse.malformations squelettiques, retard de croissance, et la mort ont été observés chez des singes rhésus après l'administration d'une dose orale de 200 mg / kg / jour (égale à la dose quotidienne humaine maximum sur une / m2 mg) pendant l'organogenèse. Cette dose conduit à la mère niveaux de valproate plasmatique de pointe d'environ 280 Î¼g / mL (2,8 fois la limite supérieure de la fourchette thérapeutique humaine).

Le médecin prescripteur voudra peser les avantages de la thérapie contre les risques dans le traitement ou conseiller les femmes en âge de procréer. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus.

Les médicaments antiépileptiques ne doivent pas être interrompus brusquement chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes en raison de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie. Dans les cas particuliers où la gravité et la fréquence des troubles épileptiques sont telles que l'élimination des médicaments ne constitue pas une menace grave pour le patient, l'arrêt du médicament peut être pris en considération avant et pendant la grossesse, même si elle ne peut pas dire avec certitude que les saisies, même mineures ne constituent pas un danger pour l'embryon en développement ou d'un foetus.

Tests pour détecter tube neural et d'autres défauts en utilisant des procédures acceptées en cours devraient être considérés comme faisant partie des soins prénatals de routine dans la maternité des femmes recevant valproate.

Précautions

Dysfonction hépatique

Voir l’Avertissement Boxé, CONTRE - INDICATIONS et MISES EN GARDE .

Pancréatite

Hyperammoniémie

Hyperammoniémie a été rapporté en association avec la thérapie valproate et peut être présent en dépit des tests de la fonction hépatique normale. Chez lespatients qui développent la léthargie inexpliquée et des vomissements ou deschangements dans l’état mental, l’encéphalopathie hyperammonemic doit être envisagée et un niveau d'ammoniac doit être mesuré. Si l’ammoniac est augmenté, la thérapie valproate doit être interrompue. Des interventions appropriées pour le traitement de l' hyperammoniémie devraient être lancées, et ces patients doivent faire l’objet d'une enquête pour des troubles du cycle de l'urée sous - jacente (voir CONTRE - INDICATIONS et MISES EN GARDE - Troubles du cycle de l' urée).

Des élévations asymptomatiques de l'ammoniac sont plus fréquentes et quand il est présent, nécessitent une surveillance étroite des concentrations plasmatiques d'ammoniac. Si l'élévation persiste, l'arrêt du traitement par le valproate doit être envisagée.

Général

En raison des rapports de thrombocytopénie (voir MISES EN GARDE), l' inhibition de la phase secondaire de l' agrégation plaquettaire, et les paramètres de coagulation anormaux, (par exemple, faible fibrinogène), la numération plaquettaire et les tests de coagulation sont recommandés avant le début dutraitement et à intervalles réguliers. Il est recommandé que les patients recevant DEPAKOTE être surveillés pour la numération plaquettaire et la coagulation des paramètres antérieurs à la chirurgie planifiée. Dans un essai clinique de DEPAKOTE en monothérapie chez les patients atteints d'épilepsie, 34/126 patients (27%) recevant environ 50 mg / kg / jour en moyenne, a eu au moins une valeur de plaquettes â ‰ ¤ 75 x 109 / L. Environ la moitié de ces patients avaient abandonné le traitement, avec le retour de la numération plaquettaire à lanormale. Chez les autres patients, la numération plaquettaire normalisées avec lapoursuite du traitement. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semble augmenter de manière significative à des concentrations totales de valproate de â ‰ ¥ 110 Î¼g / mL (femelles) ou â ‰ ¥ 135 Î¼g / mL (mâles).Preuve de l’hémorragie, des ecchymoses, ou d' un trouble de l' hémostase / coagulation est une indication pour la réduction de la dose ou l' arrêt du traitement.

Depuis DEPAKOTE peut interagir avec des médicaments administrés en concomitance qui sont capables de l’induction enzymatique, périodiques déterminations des concentrations plasmatiques de valproate et les médicaments concomitants sont recommandées au cours début de la thérapie.

Valproate est partiellement éliminée dans l'urine sous forme d'un céto-métabolite qui peut conduire à une fausse interprétation du test urinaire de cétone. Il y a eu des rapports de tests de la fonction thyroïdienne modifiés associés à valproate. La signification clinique de ces derniers est inconnue. L'idéation suicidaire peut être une manifestation de certains troubles psychiatriques et peut persister jusqu'à la rémission significative des symptômes se produit. Une surveillance étroite des patients à haut risque doit accompagner le traitement initial de la drogue.

Il existe des études in vitro suggèrent que le valproate stimule la réplication des virus VIH et le CMV dans certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, le cas échéant, on ne sait pas. En outre, la pertinence de ces conclusions dans in vitro est incertain pour les patients recevant un traitement antirétroviral au maximum suppressive. Néanmoins, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance régulière de la charge virale chez les patients infectés par le VIH recevant valproate ou lorsque le suivi des patients infectés CMV cliniquement.

Renseignements pour les Patients Les patients et les tuteurs doivent être avertis que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et / ou de l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite et, par conséquent, nécessite rapidement une nouvelle évaluation médicale.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonemic (voir PRÉCAUTIONS - Hyperammoniémie) et être dit d'informer le médecin si l' un de ces symptômes se produisent.

Comme les produits de Depakote peuvent produire une dépression du SNC, en particulier lorsqu'il est combiné avec un autre dépresseur du système nerveux central (par exemple, l'alcool), les patients doivent être avisés de ne pas se livrer à des activités dangereuses, comme la conduite automobile ou l'utilisation de machines dangereuses, jusqu'à ce que l'on sait qu'ils ne le font pas devenir somnolent de la drogue.

Depuis DEPAKOTE a été associée à certains types de malformations congénitales, les patientes en âge de procréer qui envisagent l'utilisation de DEPAKOTE devraient être invités à lire la notice d'information patient, qui apparaît comme la dernière section de l'étiquetage.

Interactions médicamenteuses

Effets de médicaments co-administrés sur Valproate Dégagement:

Les médicaments qui affectent le niveau d'expression des enzymes hépatiques, en particulier ceux qui élèvent les niveaux de glucuronosyltransferases, peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne, lacarbamazépine et le phénobarbital (ou primidone) peut doubler la clairance du valproate. Ainsi, les patients sous monothérapie ont généralement plus longues demi-vies et des concentrations plus élevées que les patients recevant unepolythérapie avec des médicaments antiépilepsie.

En revanche, les médicaments qui sont des inhibiteurs de isoenzymes du cytochrome P450, par exemple, les antidépresseurs, peuvent être susceptibles d'avoir peu d'effet sur la clairance du valproate parce cytochrome P450 microsomal oxydation médiée par une voie métabolique secondaire relativement mineure par rapport à la glucuronidation et la bêta-oxydation.

En raison de ces changements dans l'autorisation valproate, la surveillance des concentrations de valproate et de médicaments concomitants devrait être augmentée chaque fois que l'enzyme induisant des médicaments est introduit ou retirés.

La liste suivante fournit des informations sur la possibilité d'une influence de plusieurs médicaments couramment prescrits sur la pharmacocinétique du valproate. La liste est non exhaustive, ni pourrait-il être, puisque de nouvelles interactions sont continuellement annoncées.

Les médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante a été observée:

Aspirine - Une étude portant sur la co-administration de l’aspirine à des doses antipyrétiques (11 à 16 mg / kg) avec valproate aux patients pédiatriques (n = 6) arévélé une diminution de la protéine de liaison et une inhibition du métabolisme du valproate. Valproate fraction libre a augmenté de 4 fois en présence de l'aspirine par rapport au valproate seul. La voie d'oxydation AY constitué par l'acide 2-E-valproïque, l’acide 3-OH-valproïque, et 3-céto acide valproïque a été diminuée de 25% du total des métabolites excrétés sur valproate seul à 8,3% en présence de l’aspirine. La prudence devrait être observée si valproate et de l'aspirine doivent être co-administrés.

Felbamate - Une étude impliquant la co-administration de 1200 mg / jour de felbamate avec valproate aux patients souffrant d'épilepsie (n = 10) ont révélé une augmentation de la concentration moyenne du pic de valproate de 35% (86-115 Î¼g / mL par rapport au valproate seul . l'augmentation de la dose de felbamate à 2400 mg / jour a augmenté le valproate concentration moyenne de pic à 133 Î¼g / mL (une autre augmentation de 16%). Une diminution de la posologie du valproate peut être nécessaire lorsque la thérapie felbamate est initiée.

Méropénem - les niveaux d'acide valproïque sous-thérapeutiques ont été rapportés lorsque méropénem était coadministered.

Rifampicine - Une étude portant sur l'administration d'une seule dose de valproate (7 mg / kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec rifampicine (600 mg) a révélé une augmentation de 40% de la clairance orale de valproate.ajustement de la posologie du valproate peut être nécessaire quand il est co-administré avec la rifampicine.

Médicaments pour lesquels aucune interaction ou une interaction cliniquement sans importance probable a été observée :

antiacides - Une étude portant sur la co-administration de valproate 500 mg avec des antiacides couramment administrés (Maalox, Trisogel et Titralac - 160 doses de mEq) n'a révélé aucun effet le degré d'absorption de valproate.

Titralac - 160 doses mEq) n'a révélé aucun effet sur le degré d'absorption de valproate.

Chlorpromazine - Une étude portant sur l'administration de 100 à 300 mg / jour de la chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà valproate (200 mg BID) a révélé une augmentation de 15% des niveaux de plasma de dépression de valproate.

Halopéridol - Une étude portant sur l'administration de 6 à 10 mg / jour d'halopéridol à des patients schizophrènes recevant déjà valproate (200 mg bid) n'a révélé aucun changement significatif dans les niveaux plasmatiques du valproate de dépression.

Cimétidine et ranitidine - cimétidine et la ranitidine n'affectent la clairance du valproate.

Effets de Valproate sur d’autres médicaments:

valproate a été trouvé pour être un faible inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450, époxyde hydrase et glucuronosyltransferases.

La liste suivante fournit des informations sur la possibilité d'une influence de valproate co-administration sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de plusieurs médicaments couramment prescrits. La liste est non exhaustive, puisque de nouvelles interactions sont continuellement annoncées.

Les médicaments pour lesquels une interaction valproate potentiellement importante a été observée:

Amitriptyline / Nortriptyline - L’administration d'une dose orale unique de 50 mg d'amitriptyline à 15 volontaires sains (10 hommes et 5 femmes) qui ont reçu valproate (500 mg BID) a donné lieu à 21% diminution de la clairance plasmatique de l’amitriptyline et une diminution de 34% de la clairance nette de nortriptyline. Rares rapports postcommercialisation de l’utilisation concomitante de valproate et amitriptyline résultant en un niveau d'amitriptyline augmenté ont été reçus. L’utilisation concomitante de valproate et amitriptyline a rarement été associé à une toxicité. La surveillance des niveaux d’amitriptyline devrait être considérée pour les patients prenant valproate concomitantly avec amitriptyline. Il faudrait envisager d'abaisser la dose d'amitriptyline / nortriptyline en présence de valproate.

Carbamazépine / carbamazépine-10,11-Epoxyde - niveaux de carbamazépine sériques (CBZ) a diminué de 17% tandis que celle de carbamazepine- 10,11-époxyde (CBZ-E) a augmenté de 45% lors de la co-administration de valproate et CBZ aux patients épileptiques.

Clonazépam - L'utilisation concomitante de l'acide valproïque et le clonazépam peut induire l'état d'absence chez les patients ayant des antécédents de convulsions de type absence.

Diazepam - Valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison de l'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. La co-administration du valproate (1500 mg par jour) a augmenté la fraction libre de diazepam (10 mg), de 90% chez des volontaires sains (n = 6). la clairance et du volume de distribution du diazépam sans plasma ont été réduites de 25% et 20%, respectivement, en présence de valproate. La demi-vie d'élimination du diazépam est resté inchangé par addition de valproate.

Ethosuximide - Valproate inhibe le métabolisme de l'éthosuximide.L'administration d'une dose de ethosuximide unique de 500 mg avec valproate (800 à 1600 mg / jour) chez des volontaires sains (n = 6) a été accompagnée d'une augmentation de 25% dans la demi-vie de l'éthosuximide et une diminution de 15% dans sa clairance totale par rapport à éthosuximide seul. Les patients recevant valproate et éthosuximide, en particulier le long avec d'autres anticonvulsivants, doivent être surveillés pour des altérations dans les concentrations sériques des deux médicaments.

Lamotrigine - Dans une étude permanente impliquant 10 volontaires en bonne santé, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine est passée de 26 à 70 heures avec le valproate co-administration (une augmentation de 165%). La dose de lamotrigine devrait être réduite en cas de co-administration avec le valproate. Des réactions cutanées graves (telles que Stevens-Johnson Syndrome et nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés avec la lamotrigine concomitante et l'administration de valproate. Voir le paquet lamotrigine insert pour plus de détails sur lamotrigine dosage avec l'administration de valproate concomitante.

Phénobarbital - valproate a inhibé le métabolisme du phénobarbital.L'administration concomitante de valproate (250 mg bid pendant 14 jours) avec le phénobarbital aux sujets normaux (n = 6) a entraîné une augmentation de 50% de la demi-vie et une diminution de 30% de la clairance plasmatique de phénobarbital (60 mg en dose unique) . La fraction de la dose de phénobarbital excrétée sous forme inchangée a augmenté de 50% en présence de valproate.

Il existe des preuves pour la dépression du système nerveux central sévère, avec ou sans élévation significative des concentrations sériques de barbituriques ou de valproate. Tous les patients recevant un traitement concomitant de barbituriques doivent être étroitement surveillés pour la toxicité neurologique. Les concentrations sériques de barbituriques doivent être obtenus, si possible, et la dose de barbiturique diminué, le cas échéant.

Primidone, qui est métabolisé à un barbiturique, peut être impliqué dans une interaction similaire avec valproate.

Phénytoïne - Valproate déplace la phénytoïne de ses sites de liaison de l'albumine de plasma et inhibe son métabolisme hépatique. L'administration concomitante de valproate (400 mg TID) avec la phénytoïne (250 mg) chez des volontaires sains (n = 7) a été associée à une augmentation de 60% dans la fraction libre de phénytoïne. La clairance plasmatique totale et le volume apparent de distribution de phénytoïne ont augmenté de 30% en présence de valproate.Tant la clairance et le volume apparent de distribution de phénytoïne libre ont été réduits de 25%.

Chez les patients souffrant d'épilepsie, il y a eu des rapports de saisies révolutionnaires qui se produisent avec la combinaison de valproate et de phénytoïne. La posologie de la phénytoïne doit être ajustée selon les besoins par la situation clinique.

Tolbutamide - A partir des expériences in vitro, la fraction non liée du tolbutamide est passée de 20% à 50% lorsqu'ils sont ajoutés à des échantillons de plasma prélevés chez des patients traités par le valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.

Warfarine - Dans une étude in vitro, le valproate a augmenté la fraction non liée de la warfarine jusqu'à 32,6%. La pertinence thérapeutique de ce phénomène est inconnue; Cependant, les tests de coagulation doivent être surveillés si la thérapie DEPAKOTE est instituée chez les patients prenant des anticoagulants.

Zidovudine - Dans six patients qui étaient séropositifs pour le VIH, la clairance de la zidovudine (100 mg toutes les 8 heures) a diminué de 38% après l'administration de valproate (250 ou 500 mg toutes les 8 heures); la demi-vie de la zidovudine n'a pas été affectée.

Médicaments pour lesquels aucune interaction ou une interaction cliniquement sans importance probable a été observé:

acétaminophène - valproate n'a eu aucun effet sur l' un des paramètres pharmacocinétiques de l' acétaminophène quand il a été administré en même temps à trois patients épileptiques.

Clozapine - Chez les patients psychotiques (n = 11), aucune interaction n'a été observée lorsque le valproate a été co-administré avec la clozapine.

Lithium - L'administration concomitante de valproate (500 mg BID) et de carbonate de lithium (300 mg TID) à des volontaires sains de sexe masculin (n = 16) n'a eu aucun effet sur la cinétique à l'état stable de lithium.

Lorazepam - L'administration concomitante de valproate (500 mg BID) et le lorazépam (1 mg BID) chez des volontaires sains de sexe masculin (n = 9) a été accompagnée d'une diminution de 17% de la clairance plasmatique du lorazépam.

Oral Contraceptive Stéroïdes - L'administration d'une dose unique d'éthinyloestradiol (50 Î¼g) / lévonorgestrel (250 Î¼g) pour 6 femmes sur valproate (200 mg BID) thérapie pour 2 mois n'a révélé aucune interaction pharmacocinétique.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité

Carcinogenesis

L'acide valproïque a été administré par voie orale à des rats Sprague Dawley et IC (HA / ICR) chez la souris aux doses de 80 et 170 mg / kg / jour (approximativement 10 à 50% de la dose quotidienne humaine maximum sur une / m2 mg) pendant deux ans. Une variété de tumeurs ont été observées chez les deux espèces. Les principaux résultats ont été une augmentation statistiquement significative de l'incidence des fibrosarcomes sous-cutanés en haute dose chez les rats mâles recevant de l'acide valproïque et une tendance liée à la dose statistiquement significative pour les adénomes pulmonaires bénignes chez les souris mâles recevant de l'acide valproïque. La signification de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Mutagenèse

valproate n'a pas été mutagène dans un test in vitro bactérienne (test d’Ames), n'a pas produit les effets létaux dominants chez la souris, et n'a pas augmenté fréquence des aberrations chromosomiques dans une étude cytogénétique in vivo chez le rat. Augmentation de la fréquence des échanges de chromatides sœurs (SCE) ont été rapportés dans une étude sur les enfants épileptiques prenant valproate, mais cette association n'a pas été observée dans une autre étude menée chez les adultes. Il existe certaines preuves que l’augmentation desfréquences SCE peut être associée à l’épilepsie. La signification biologique d'une augmentation de la fréquence SCE est inconnue.

Fécondité

Les études de toxicité chronique dans juvéniles et adultes rats et les chiens ontmontré réduit la spermatogenèse et une atrophie des testicules à des doses orales de 400 mg / kg / jour ou plus chez les rats (approximativement équivalentes ou supérieures à la dose quotidienne humaine maximum sur une / m2 mg) et 150 mg / kg / jour ou plus chez les chiens (environ 1,4 fois la dose quotidienne maximale chez l’homme ou plus sur une base mg / m2). Segment des études I de la fertilité chez le rat ont montré des doses allant jusqu'à 350 mg / kg / jour (approximativement égale à la dose quotidienne humaine maximum sur une / m2 mg) pendant 60 jours pour avoir aucun effet sur la fertilité. L'EFFET DE VALPROATE SUR LE DÉVELOPPEMENT DES TESTICULES ET SUR LA PRODUCTION DE SPERME ET FERTILITÉ EN homme est inconnu.

Grossesse

Catégorie de grossesse D: Voir MISES EN GARDE.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel. Les concentrations dans le lait maternel ont été rapportées comme étant de 1-10% de la concentration sérique.On ne sait pas quel effet cela aurait sur un nourrisson. Il faudrait envisager d'interrompre les soins infirmiers quand divalproex sodium est administré à une femme infirmière.

Utilisation de pédiatrie

L’expérience a montré que les patients pédiatriques âgés de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité fatale, en particulier ceux avec les conditions mentionnées ci - dessus. Lorsque DEPAKOTE est utilisé dans ce groupe de patients, il doit être utilisé avec une extrême prudence et comme un seul agent. Les avantages de la thérapie doivent être pesés contre les risques. Au- dessus del'âge de 2 ans, l' expérience dans l' épilepsie a indiqué que l'incidence de l'hépatotoxicité fatale diminue considérablement dans les groupes de patients progressivement plus âgés.

Les enfants plus jeunes, en particulier ceux qui reçoivent des médicaments inducteurs enzymatiques, nécessiteront des doses d'entretien plus importantes pour atteindre des concentrations d'acide valproïque totales et non consolidés ciblés.

La variabilité de la fraction libre limite l'utilité clinique de la surveillance de la concentration totale de sérum d'acide valproïque. Interprétation des concentrations d'acide valproïque chez les enfants doit tenir compte des facteurs qui influent sur le métabolisme hépatique et la protéine de liaison.

La sécurité et l'efficacité des DEPAKOTE pour le traitement de la manie aiguë n'a pas été étudié chez les personnes âgées de moins de 18 ans.

La sécurité et l'efficacité des DEPAKOTE pour la prophylaxie de la migraine n'a pas été étudié chez les personnes âgées de moins de 16 ans.

La toxicologie de base et de manifestations pathologiques de valproate de sodium dans néonatale (de 4 jours) et mineurs (âgés de 14 jours) rats sont similaires à ceux observés chez les jeunes rats adultes. Toutefois, les résultats supplémentaires, y compris des altérations rénales chez les rats juvéniles et des altérations rénales et dysplasie de la rétine chez des rats nouveau-nés, ont été rapportés. Ces résultats se sont produits à 240 mg / kg / jour, une dose à peu près équivalente au maximum humaine dose quotidienne recommandée sur une base mg / m2. Ils ne sont pas vus à 90 mg / kg, soit 40% de la dose quotidienne humaine maximum sur une base mg / m2.

Geriatric

utilisation Aucun patient n'a dépassé l'âge de 65 ans ont été inclus dans desessais cliniques prospectifs en double aveugle de manie associée à la maladie bipolaire. Dans une étude de 583 patients d'examen des cas, 72 patients (12%) étaient plus de 65 ans d'âge. Un pourcentage plus élevé de patients de plus de 65 ans ont déclaré une blessure accidentelle, infection, douleur, somnolence, et destremblements. Cessation de valproate a parfois été associée à ces deux derniers événements. On ne sait pas si ces événements indiquent un risque supplémentaire ou si elles résultent d’une maladie préexistante médicale et l'utilisation de médicaments concomitants chez ces patients.

Une étude chez des patients âgés souffrant de démence liée à la drogue a révélé la somnolence et l’arrêt de la somnolence (voir MISES EN GARDE -Somnolence chez les personnes âgées). La dose initiale doit être réduite chez ces patients, et des réductions de dose ou l’arrêt devrait être considéré chez les patients présentant une somnolence excessive

Il n'y a pas suffisamment d'informations disponibles pour discerner la sécurité et l'efficacité des DEPAKOTE pour la prophylaxie de la migraine chez les patients de plus de 65.

Effets indésirables

Mania

L'incidence des événements liés au traitement a été constatée sur la base de données combinées de deux essais cliniques contrôlés par placebo de DEPAKOTE dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire. Les événements indésirables étaient généralement légers ou modérés, mais parfois étaient suffisamment graves pour interrompre le traitement. Dans les essais cliniques, les taux de résiliation prématurée due à l' intolérance ne sont pas statistiquement différents entre le placebo, DEPAKOTE, et de carbonate de lithium.Un total de 4%, 8% et 11% des patients ont arrêté le traitement en raison d' une intolérance au placebo, DEPAKOTE, et des groupes de carbonate de lithium, respectivement.

Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés chez les patients dans ces essais où le taux d'incidence dans le groupe DEPAKOTE traité était supérieure à 5% et supérieure à l'incidence de placebo, ou lorsque l'incidence dans le groupe DEPAKOTE traités était statistiquement significativement supérieure à la groupe placebo. Vomissements était le seul événement qui a été rapporté par significativement p â ‰ ¤ 0,05) plus de patients recevant DEPAKOTE par rapport au placebo.

Tableau 1: Effets indésirables signalés par> 5% de Patients Depakote-traités au cours de Placebo-Controlled Trials of Acute Mania ¹
Événement indésirable	DEPAKOTE (n = 89)	Placebo (n = 97)
La nausée	22%	15%
Somnolence	19%	12%
Vertiges	12%	4%
Vomissement	12%	3%
Asthénie	dix%	7%
Douleur abdominale	9%	8%
Dyspepsie	9%	8%
Éruption	6%	3%
1 Les événements indésirables suivants sont survenus à une fréquence égale ou supérieure pour le placebo que pour DEPAKOTE: maux de dos, maux de tête, constipation, diarrhée, tremblements, et la pharyngite.1

Les événements indésirables suivants ont été rapportés par plus de 1% mais pas plus de 5% des patients traités au sodium-89 divalproex dans les essais cliniques contrôlés:

• Organisme entier : douleurs thoraciques, frissons, des frissons et de la fièvre, lafièvre, la douleur au cou, raideur de la nuque.

• Système cardiovasculaire : Hypertension, hypotension, palpitations, hypotension orthostatique, tachycardie, vasodilatation.

• Système digestif : anorexie, l’incontinence fécale, flatulence, gastro - entérite, glossite, abcès parodontal.

• Système sanguin et lymphatique : Ecchymose.

• Troubles métaboliques et nutritionnels : œdème, œdème périphérique.

• Appareil locomoteur : Arthralgie, arthrose, crampes dans les jambes, descontractions.

• Système nerveux : rêves anormaux, démarche anormale, agitation, ataxie, réaction catatonique, confusion, dépression, diplopie, dysarthrie, hallucinations, hypertonie, hypokinésie, insomnie, paresthésie, les réflexes ont augmenté, dyskinésie tardive, pensant des anomalies, des vertiges.

• Système respiratoire : dyspnée, rhinite.

• Peau et Appendices : alopécie, discoïde lupus érythémateux, la peau sèche, la furonculose, éruption maculo - papuleuse, séborrhée.

• Sens : amblyopie, conjonctivite, la surdité, les yeux secs, la douleur de l’oreille, douleur oculaire, acouphènes.

• Système urogénital : dysménorrhée, dysurie, incontinence urinaire.

Migraine

Sur la base de deux essais cliniques contrôlés par placebo et leur extension àlong terme, DEPAKOTE a été généralement bien toléré avec la plupart des événements indésirables notés comme légère à modérée. Sur les 202 patients exposés à DEPAKOTE dans les essais contrôlés par placebo, 17% interrompu pour l’intolérance. Cela se compare à un taux de 5% pour les 81 patients du groupe placebo. Y compris l'étude d'extension à long terme, les effets indésirables rapportés comme la principale raison de l' arrêt par un ‰ ¥ 1% des 248 patients Depakote traités étaient l' alopécie (6%), des nausées et / ou vomissements (5%), le gain de poids (2 %), tremblements (2%), somnolence (1%), SGOT et / ou SGPT (1%), et la dépression (1%).

Le tableau 2 présente les effets indésirables rapportés chez les patients dans les essais contrôlés par placebo où le taux d'incidence dans le groupe DEPAKOTE traité était supérieur à 5% et était supérieure à celle des patients sous placebo.

Tableau 2 Effets indésirables signalés par> 5% de Patients Depakote-traités pendant les essais Migraine contrôlés parplacebo avec une incidence supérieure chez les patients prenant Placebo ¹
Système de corps	Depakote	Placebo
un événement	(N = 202)	(N = 81)
Système digestif
La nausée	31%	dix%
Dyspepsie	13%	9%
La diarrhée	12%	7%
Vomissement	11%	1%
Douleur abdominale	9%	4%
Augmentation de l'appétit	6%	4%
Système nerveux
Asthénie	20%	9%
Somnolence	17%	5%
Vertiges	12%	6%
Tremblement	9%	0%
Autre
Gain de poids	8%	2%
Mal au dos	8%	6%
Alopécie	7%	1%
¹ Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 5% des patients traités par Depakote et à une fréquence égale ou supérieure pour le placebo que pour DEPAKOTE: syndrome grippal et la pharyngite.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés par plus de 1% mais pas plus de 5% des patients traités au sodium-202 divalproex dans les essais cliniques contrôlés:

• Organisme entier : douleurs thoraciques, frissons, œdème du visage, de lafièvre et des malaises.

• Système cardiovasculaire : vasodilatation.

• Système digestif : anorexie, constipation, sécheresse de la bouche, flatulence, trouble gastro - intestinal (non spécifié), et la stomatite.

• Système sanguin et lymphatique : Ecchymose.

• Troubles métaboliques et nutritionnels : œdème périphérique, augmentation de SGOT et SGPT augmentation.

• Appareil locomoteur : crampes et myalgie jambe.

• Système nerveux : rêves anormaux, amnésie, confusion, dépression, labilité émotionnelle, insomnie, nervosité, paresthésie, troubles de la parole, desanomalies de pensée et vertiges.

• Système respiratoire : augmentation de la toux, dyspnée, rhinite et la sinusite.

• Peau et Appendices : Prurit et éruption cutanée.

• Special Senses : Conjonctivite, trouble de l’oreille, altération du goût, et tinnitu

• Système urogénital: cystite, métrorragies et hémorragie vaginale.

Epilepsy

Basé sur un essai de thérapie adjuvante pour le traitement des crises partielles complexes contrôlée par placebo, DEPAKOTE a été généralement bien toléré avec la plupart des événements indésirables notés comme légère à modérée. L’intolérance était la principale raison de l' arrêt chez les patients Depakote traités (6%), comparativement à 1% des patients traités par placebo.

Tableau 3 énumère les événements indésirables liés au traitement qui ont été signalés par un ‰ ¥ 5% des patients atteints de Depakote traités et dont l'incidence était plus grande que dans le groupe placebo, dans l'essai contrôlé par placebo de thérapie adjuvante pour le traitement des crises partielles complexes .Puisque les patients ont également été traités avec d'autres médicaments antiépilepsie, il est impossible, dans la plupart des cas, de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à DEPAKOTE seul, ou la combinaison de DEPAKOTE et d'autres drogues antiépilepsie.

Tableau 3: Effets indésirables signalés par ³ 5% des patients traités par DEPAKOTE Au cours de première instance contrôlée par placebo de la thérapie adjuvante pour les crises partielles complexes
	Depakote (%)	Placebo (%)
Système de Corps / Événement	(N = 77)	(N = 70)
Corps entier
Mal de tête	31	21
Asthénie	27	7
Fièvre	6	4
Système digestif
La nausée	48	14
Vomissement	27	7
Douleur abdominale	23	6
La diarrhée	13	6
Anorexie	12	0
Dyspepsie	8	4
Constipation	5	1
Système nerveux
Somnolence	27	11
Tremblement	25	6
Vertiges	25	13
diplopie	16	9
Amblyopie / Vision floue	12	9
Ataxie	8	1
nystagme	8	1
labilité émotionnelle	6	4
Penser anormal	6	0
Amnésie	5	1
Système respiratoire
syndrome de la grippe	12	9
Infection	12	6
Bronchite	5	1
Rhinite	5	4
Autre
Alopécie	6	1
Perte de poids	6	0

Tableau 4 énumère les événements indésirables liés au traitement qui ont été rapportés par  5% des patients dans le groupe DEPAKOTE haute dose, et dont l'incidence était supérieure dans le groupe à faible dose, dans un essai contrôlé du traitement DEPAKOTE de monothérapie de crises partielles complexes .Puisque les patients ont été titrés off un autre médicament antiépilepsie au cours de la première partie de l'essai, il est impossible, dans de nombreux cas, de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à DEPAKOTE seul, ou la combinaison de DEPAKOTE et d' autres drogues antiépilepsie.

Tableau 4: Effets indésirables signalés par ³ 5% des patients dans le groupe à dose élevée dans l'essai contrôlé de DEPAKOTE Monothérapie pour crises partielles complexes ¹
	Haute Dose (%)	Low Dose (%)
Système de Corps / Événement	(N = 131)	(N = 134)
Corps entier
Asthénie	21	dix
Système digestif
La nausée	34	26
La diarrhée	23	19
Vomissement	23	15
Douleur abdominale	12	9
Anorexie	11	4
Dyspepsie	11	dix
Hemic / Système Lymphatique
Thrombocytopénie	24	1
Ecchymose	5	4
Métabolisme / nutrition
Gain de poids	9	4
Œdème périphérique	8	3
Système nerveux
Tremblement	57	19
Somnolence	30	18
Vertiges	18	13
Insomnie	15	9
Nervosité	11	7
Amnésie	7	4
nystagme	7	1
Dépression	5	4
Système respiratoire
Infection	20	13
Pharyngite	8	2
Dyspnée	5	1
Peau et phanères
Alopécie	24	13
sens
Amblyopie / Vision floue	8	4
tintement	7	1
¹ Maux de tête était le seul événement indésirable survenu en ³5% des patients dans le groupe recevant la dose élevée et à une fréquence égale ou supérieure dans le groupe à faible dose.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés par plus de 1%, mais moins de 5% des 358 patients traités par DEPAKOTE dans les essais contrôlés de crises partielles complexes:

• Organisme entier : maux de dos, douleur thoracique, malaise.

• Système cardiovasculaire : Tachycardie, hypertension, palpitation.

• Système digestif : Augmentation de l’appétit, des flatulences, hématémèse, éructation, pancréatite, abcès parodontal.

• Système sanguin et lymphatique : Pétéchies.

• Troubles métaboliques et nutritionnels : SGOT a augmenté, SGPT a augmenté.

• Appareil locomoteur : myalgie, spasmes, arthralgie, crampes dans les jambes, la myasthénie.

• Système nerveux : anxiété, confusion, démarche anormale, paresthésie, hypertonie, incoordination, rêves anormaux, troubles de la personnalité.

• Système respiratoire : Sinusite, augmentation de la toux, la pneumonie, épistaxis.

• Peau et Appendices: Rash, prurit, sécheresse cutanée.

• Sens: altération du goût, troubles de la vision, la surdité, otite moyenne.

• Système urogénital : incontinence urinaire, la vaginite, la dysménorrhée, l'aménorrhée, la fréquence urinaire.

D’autres populations de patients

Les effets indésirables ont été rapportés avec toutes les formes posologiques de valproate des essais d’épilepsie, des rapports spontanés, et d' autres sources sont énumérées ci - dessous par système de corps.

Gastro - intestinal :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au début de la thérapie sont des nausées, des vomissements et indigestion. Ces effets sont habituellement transitoires et nécessitent l’arrêt du traitement rarement. Diarrhée, crampes abdominales et la constipation ont été rapportés. L'anorexie avec unecertaine perte de poids et augmentation de l' appétit avec un gain de poids ont également été signalés. L'administration de la libération retardée divalproex sodium peut entraîner une réduction des effets secondaires gastro - intestinaux chez certains patients.

Effets sur le SNC : effets sédatifs sont survenus chez des patients recevant valproate seul , mais le plus souvent se produire chez les patients recevant untraitement d'association. Sédation apaise habituellement lors de la réduction des autres médicaments antiépileptiques. Tremor (peut être liée à la dose), hallucinations, ataxie, maux de tête, nystagmus, diplopie, astérixis, "taches devant les yeux" ??, dysarthrie, des étourdissements, de la confusion, hypoesthésie, vertiges, incoordination et parkinsonisme ont été rapportés avec l'utilisation de valproate. De rares cas de coma ont eu lieu chez les patients recevant valproate seul ou conjointement avec le phénobarbital. Dans de rares cas d'encéphalopathie avec ou sans fièvre a développé peu de temps après l'introduction de valproate en monothérapie sans signes de dysfonctionnement hépatique ou inappropriée niveaux de valproate plasmatiques élevés. Bien que larécupération a été décrite ci - après le retrait du médicament, il y a eu des décès chez les patients atteints d’encéphalopathie hyperammonemic, en particulier chez les patients atteints de troubles du cycle de l’urée sous - jacente

Plusieurs rapports ont noté une atrophie cérébrale réversible et la démence en association avec la thérapie valproate.

Dermatologiques: perte de cheveux transitoire, des éruptions cutanées, photosensibilité, prurit généralisé, érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson. De rares cas de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés dont un cas mortel dans un nourrisson prenant valproate de 6 mois et plusieurs autres médicaments concomitants. Un autre cas de nécrose toxique épidermique entraînant la mort a été rapporté chez un patient de 35 ans avec le SIDA enprenant plusieurs médicaments concomitants et ayant des antécédents de multiples réactions médicamenteuses cutanées. Des réactions cutanées graves ont été signalés avec l’administration concomitante de lamotrigine et de valproate.

Psychiatric : Emotional bouleversé, la dépression, la psychose, l’agression, l'hyperactivité, l’hostilité et la détérioration du comportement.

Musculoskeletal : Faiblesse.

Hématologie : thrombocytopénie et l' inhibition de la phase secondaire de l'agrégation plaquettaire peuvent être pris en compte dans le temps de saignement altéré, pétéchies, ecchymoses, formation d' un hématome, épistaxis et hémorragie franche (voir PRÉCAUTIONS - Généralités et Interactions médicamenteuses).Lymphocytose relative, macrocytose, hypofibrinogenemia, leucopénie, éosinophilie, anémie y compris macrocytaire avec ou sans carence en folates, lasuppression de la moelle osseuse, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, et la porphyrie aiguë intermittente.

Hépatique : élévations mineures de transaminases (par exemple, SGOT et SGPT) et la LDH sont fréquentes et semblent être liés à la dose. De temps en temps, lesrésultats des tests de laboratoire comprennent l’augmentation de la bilirubine sérique et des changements anormaux dans d’autres tests de la fonction hépatique. Ces résultats peuvent refléter hépatotoxicité potentiellement grave.

Endocrine: Menstruations irrégulières, aménorrhée secondaire, l’élargissement du sein, galactorrhée et glande parotide gonflement. Des tests anormaux de lafonction thyroïdienne

Il y a eu des rapports spontanés rares de la maladie des ovaires polykystiques.Une relation de cause à effet n'a pas été établie.

Pancréatique: pancréatite aiguë , y compris les décès

Metabolic: hyperammoniémie, hyponatrémie et sécrétion inappropriée d’ADH.

Il y a eu des rapports rares de syndrome de Fanconi survenant principalement chez les enfants.

Diminution des concentrations de carnitine ont été rapportés, bien que la pertinence clinique est indéterminée.

Hyperglycinémie a eu lieu et a été associée à une issue fatale chez un patient avec hyperglycinémie nonketotic preexistent.

Genitourinary : énurésie et l’infection des voies urinaires.

Sens : perte auditive, soit réversibles ou irréversibles, a été signalée; cependant, une relation de cause à effet n'a pas été établie. Douleur à l'oreille a également été signalé.

Autres : Réaction allergique, l’anaphylaxie, l’œdème des extrémités, le lupus érythémateux, la douleur osseuse, augmentation de la toux, la pneumonie, l’otite moyenne, bradycardie, vascularite cutanée, fièvre et hypothermie.

Dose excessive

Surdosage avec valproate peut entraîner une somnolence, un bloc cardiaque et le coma profond. Des décès ont été signalés; Toutefois, les patients se sont rétablis des niveaux aussi élevés que 2120 Î¼g / mL de valproate.

Dans les situations de surdosage, la fraction de médicament non liée aux protéines est élevée et l'hémodialyse ou en tandem hémodialyse ainsi hémoperfusion peut entraîner une élimination significative de la drogue.L'avantage d'un lavage gastrique ou emesis variera en fonction du temps écoulé depuis l'ingestion. Les mesures générales de soutien doivent être appliquées avec une attention particulière au maintien de la production urinaire adéquate.

La naloxone a été rapporté pour inverser les effets dépresseurs du SNC de valproate surdosage. Parce que naloxone pourrait théoriquement inverser également les effets antiépileptiques de valproate, il doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'épilepsie.

Dosage

Mania

comprimés Depakote sont administrés par voie orale. La dose initiale recommandée est de 750 mg par jour en doses fractionnées. La dose doit être augmentée aussi rapidement que possible pour obtenir la dose thérapeutique laplus faible qui produit l'effet clinique désiré ou la plage désirée des concentrations plasmatiques. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo de manie aiguë, les patients ont reçu une dose à une réponse clinique avec une concentration plasmatique minimale entre 50 et 125 Î¼g / mL. Les concentrations maximales ont généralement été atteintes dans les 14 jours. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour.

Il n'y a pas de preuves provenant d'essais contrôlés pour guider le clinicien dans la gestion à long terme d'un patient qui améliore au cours du traitement de DEPAKOTE d'un épisode maniaque aigu. Bien qu'il soit généralement admis que le traitement pharmacologique au-delà d'une réponse aiguë dans la manie est souhaitable, à la fois pour le maintien de la réponse initiale et pour la prévention de nouveaux épisodes maniaques, il n'y a pas systématiquement obtenu des données pour appuyer les avantages de DEPAKOTE dans un tel traitement à long terme . Bien qu'il n'y ait pas de données d'efficacité qui traitent spécifiquement le traitement antimaniaque à plus long terme avec DEPAKOTE, la sécurité des DEPAKOTE en cours d'utilisation à long terme est pris en charge par les données de l'examen des dossiers impliquant environ 360 patients traités par DEPAKOTE pendant plus de 3 mois.

Épilepsie

comprimés Depakote sont administrés par voie orale. DEPAKOTE est indiqué en monothérapie et en thérapie adjuvante des crises partielles complexes chez lesadultes et chez les enfants en bas jusqu'à l'âge de 10 ans, et les crises d'absence simples et complexes. Comme le dosage de DEPAKOTE est titré vers le haut, lesconcentrations de phénobarbital, carbamazépine, et / ou la phénytoïne peuvent être affectées

Crises partielles complexes : Pour les adultes et les enfants âgés de 10 ans ou plus.

Monothérapie (thérapie initiale): DEPAKOTE n'a pas été systématiquement étudié comme traitement initial. Les patients doivent commencer un traitement de 10 à 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. D' ordinaire, la réponse clinique optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteint, les taux plasmatiques doivent être mesurés afin de déterminer si elles sont ou non dans la gamme thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 Î¼g / mL. Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour peut être effectuée.

La probabilité de thrombocytopénie augmente de manière significative à des concentrations auge valproate plasmatiques totales supérieures à 110 Î¼g / mL.chez les femelles et 135 Î¼g / mL. Chez les mâles. L'avantage d'améliorer le contrôle des crises avec des doses plus élevées doit être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence des effets indésirables.

La conversion en monothérapie : Les patients doivent commencer un traitement de 10 à 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. D' ordinaire, la réponse clinique optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteint, les taux plasmatiques doivent être mesurés afin de déterminer si elles sont ou non dans la gamme thérapeutique généralement acceptée (50 - 100 Î¼g / mL). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour une utilisation à desdoses supérieures à 60 mg / kg / jour peut être faite. Médicament antiépilepsie (AED) dose concomitante peut habituellement être réduite d'environ 25% toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être démarré au début du traitement de DEPAKOTE, ou retardé de 1 à 2 semaines, si l’on craint que les saisies sont susceptibles de se produire avec une réduction. La vitesse et la durée du retrait de l'élément AED peut être très variable, et les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période pour augmenter la fréquence des crises.

La thérapie adjuvante : DEPAKOTE peut être ajouté au régime du patient à une dose de 10 à 15 mg / kg / jour. La posologie peut être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir la réponse clinique optimale. D' ordinaire, la réponse clinique optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si la réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteint, les taux plasmatiques doivent être mesurés afin de déterminer si elles sont ou non dans la gamme thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 Î¼g / mL.). Aucune recommandation concernant la sécurité de valproate pour une utilisation à desdoses supérieures à 60 mg / kg / jour peut être faite. Si la dose journalière totale est supérieure à 250 mg, il doit être administré en doses fractionnées.

Dans une étude de thérapie adjuvante pour les crises partielles complexes dans lesquels les patients recevaient soit la carbamazépine où la phénytoïne, en plus de DEPAKOTE, aucun ajustement de la carbamazépine ou la phénytoïne posologie n’a été nécessaire (voir ÉTUDES CLINIQUES). Toutefois, étant donné que le valproate peut interagir avec ceux - ci ou d’autres médicaments antiépileptiques administrés simultanément, ainsi que d’autres médicaments (voir Interactions médicamenteuses), périodiques déterminations des concentrations plasmatiques de antiépileptiques concomitants sont recommandées au cours début du traitement

Crises d'absence simples et complexes: La dose initiale recommandée est de 15 mg / kg / jour, de plus en plus à une semaine d'intervalle de 5 à 10 mg / kg / jour jusqu'à ce que les saisies sont contrôlées ou les effets secondaires excluent d'autres augmentations. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour.Si la dose journalière totale est supérieure à 250 mg, il doit être administré en doses fractionnées.

Une bonne corrélation n'a été établie entre la dose quotidienne, lesconcentrations sériques, et l’effet thérapeutique. Cependant, les concentrations sériques valproate thérapeutiques pour la plupart des patients souffrant de crises d'absence est considérée comme comprise de 50 à 100 Î¼g / ml. Certains patients peuvent être contrôlés avec des concentrations sériques basses ou plus élevées.

Comme le dosage de DEPAKOTE est titré vers le haut, les concentrations sanguines de phénobarbital et / ou la phénytoïne peuvent être affectées.

médicaments antiépilepsie ne devraient pas être brusquement arrêtés chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir des saisies importantes en raison de la forte possibilité de précipiter le statut epilepticus avec l'hypoxie associée et la menace à la vie.

Chez les patients épileptiques recevant déjà DEPAKENE (acide valproïque) thérapie, comprimés Depakote doit être instauré à la même dose quotidienne et la posologie. Après que le patient est stabilisé sur les tablettes de Depakote, un programme de dosage de deux ou trois fois par jour peut être élu chez des patients sélectionnés.

Migraine

comprimés Depakote sont administrés par voie orale. La dose initiale recommandée est de 250 mg deux fois par jour. Certains patients peuvent bénéficier de doses allant jusqu'à 1000 mg / jour. Dans les essais cliniques, il n'y avait aucune preuve que des doses plus élevées ont conduite à une plus grande efficacité.

Conseils généraux de dosage

de dosage chez les patients âgés - En raison d'une diminution de la clairance non liée de valproate et peut - être une plus grande sensibilité à la somnolence chez les personnes âgées, la dose de départ doit être réduite chez ces patients. La posologie doit être augmentée plus lentement et avec un suivi régulier pour l'apport hydrique et nutritionnel, la déshydratation, la somnolence et d’autres effets indésirables. Les réductions de dose ou l’arrêt du valproate devraient être considérés chez les patients présentant une diminution de la nourriture ou l'apport hydrique et chez les patients présentant une somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime devrait être réalisée sur la base des deux tolérabilité et la réponse clinique

Dose événements indésirables liés - La fréquence des effets indésirables (enzymes du foie particulièrement élevées et thrombocytopenia) peut être liée à ladose. La probabilité de thrombocytopénie semble augmenter de manière significative à des concentrations totales de valproate de â ‰ ¥ 110 Î¼g / mL (femelles) ou â ‰ ¥ 135 Î¼g / mL (mâles) L'avantage de l'amélioration de l' effet thérapeutique avec des doses plus élevées doit être pesé contre la possibilité d'une plus grande incidence des effets indésirables.

GI Irritation - Les patients qui éprouvent une irritation gastro-intestinale peut bénéficier de l'administration du médicament avec de la nourriture ou en construisant lentement la dose à partir d'un faible niveau initial.

Comment Fourni

Les comprimés Depakote sont fournis en trois concentrations de dosage contenant l'équivalent de sodium, le divalproex à 125 mg, 250 mg ou 500 mg d'acide valproïque.

Les comprimés de Depakote (comprimés de sodium divalproex à libération retardée) sont fournis comme:

125 mg saumon comprimés de couleur rose-:

Bouteilles de 100. (NDC 0074-6212-13)

Abbo-Pac paquets de dose unitaire de

100 (NDC 0074-6212-11).

250 pêchers couleur mg comprimés:

Bouteilles de 100 (NDC 0074-6214-13)

Bouteilles de 500 (NDC 0074-6214-53)

Abbo-Pac paquets de dose unitaire de

100 (NDC 0074-6214-11).

500 mg couleur lavande comprimés:

Bouteilles de 100 (NDC 0074-6215-13)

Bouteilles de 500 (NDC 0074-6215-53)

Abbo-Pac paquets de dose unitaire de

100 (NDC 0074-6215-11).

Stockage: Conserver les comprimés ci-dessous 86ËšF (30ËšC).

M É D E C I N E DE A-Z

jeudi 24 novembre 2016

Divalproex Sodium informations posologiques complètes

Libellés

Articles les plus consultés

Archives du blog